拉帕替尼效果怎么样？不良反应如何处理？

　　在乳腺癌的治疗领域，HER2(人类表皮生长因子受体 - 2，也被称为 ErbB - 2)是一个备受关注的关键因素。目前，HER2 已被明确认定为与乳腺癌关系极为密切的人类癌基因，HER2 高表达往往意味着患者预后情况不乐观。随着对 HER2 通路研究的不断深入，它已然成为乳腺癌特异性治疗的重要靶点之一。

　　尽管曲妥珠单抗(赫赛汀)联合化疗等方案对大部分 HER2 亚型乳腺癌患者有效，但仍有不少患者最终遭遇疾病复发或进展，耐药问题成为主要阻碍。为了攻克这一难题，一些与赫赛汀抗肿瘤作用机制不同的小分子抑制剂应运而生，其中拉帕替尼堪称典型代表。它常与卡培他滨联合，用于治疗 HER2 过度表达且既往接受过包括蒽环类、紫杉类和曲妥珠单抗治疗的晚期或转移性乳腺癌，尤其在 HER2 阳性乳腺癌合并脑转移的治疗中展现出一定优势。因此，正确认识和管理拉帕替尼的不良反应，对于保障患者治疗获益至关重要。接下来，我们就围绕拉帕替尼是什么药物、常见不良反应有哪些以及如何防治这些问题展开科普分享。

　　拉帕替尼：定义与独特机制

　　拉帕替尼(lapatinib)，商品名为泰立沙(Tykerb)，是一种口服的针对 HER - 1/HER - 2 的可逆性小分子酪氨酸激酶抑制剂。它与已获批上市的人源化单克隆抗体药物赫赛汀作用机制截然不同。拉帕替尼能够通过双重阻断 HER - 1/HER - 2 通路，进而下调细胞增殖信号，从而达到抑制肿瘤生长的目的。其临床适应证明确为联合卡培他滨治疗 HER2 过度表达且既往接受过包括蒽环类、紫杉类和曲妥珠单抗治疗的晚期或转移性乳腺癌。在临床应用中，晚期一线单药治疗的有效率约为 12 - 24%，一般临床指南推荐将其作为二线用药。与卡培他滨联合治疗时，有效率 26 - 33%，临床获益率最高可达 71.3%，这也是目前最常用的拉帕替尼联合化疗方案。

　　常见不良反应大盘点

　　单药使用不良反应

　　在既往的临床试验中，观察到拉帕替尼单药使用产生的不良反应(发生率>10%)主要集中在胃肠道反应和手足综合症方面，具体包括恶心、腹泻、口腔炎和消化不良等。此外，还可能出现皮肤干燥、皮疹、背痛、呼吸困难及失眠等症状。

　　联合用药不良反应

　　与卡培他滨联合：当拉帕替尼与卡培他滨联合使用时，腹泻、手足综合征和皮疹的发生率可能分别高达 55%、46%和 43%。

　　与长春瑞滨或吉西他滨联合：除了腹泻外，还可能出现中性粒细胞减少、贫血和恶心等情况。个别患者甚至会出现左心室射血分数下降、间质性肺炎等心肺毒性表现。

　　不同联合方案不良反应对比

　　拉帕替尼联合卡培他滨与卡培他滨单药对比：常见不良反应(发生率≥10%)分别为腹泻(65%，40%)，手足综合征(53%，51%)，恶心(44%，43%)，皮疹(28%，14%)，呕吐(26%，21%)，疲劳(23%，25%)，粘膜炎(15%，12%)，口腔炎(14%，11%)，四肢疼痛(12%，7%)，呼吸困难(12%，8%)，背痛(11%，6%)，消化不良(11%，3%)，皮肤干燥(10%，6%)和失眠(10%，6%)。联合治疗组最常见的 3 级和 4 级不良反应主要为腹泻(14%，10%)和手足综合征(12%，14%)。

　　拉帕替尼与内分泌药物联合治疗激素受体阳性 HER2 阳性(HR + HER2 +)转移性乳腺癌与单药来曲唑对比：不良反应(发生率≥10%)为腹泻(64%，20%)，皮疹(44%，13%)，恶心(31%，21%)，疲劳(20%，17%)，呕吐(17%，11%)，头痛(14%，13%)，皮肤干燥(13%，4%)，脱发(13%，7%)，瘙痒(12%，9%)，虚弱(12%，11%)，指甲改变(11%，<1%)，厌食症(11%，9%)和鼻出血(11%，2%)。

　　不良反应处理与防治策略

　　腹泻：及时干预是关键

　　拉帕替尼联合化疗引起的腹泻最为常见，发生率在 62 - 67%之间。其中绝大部分为 1 - 2 级腹泻，但也有少数患者会发生严重腹泻，若处理不及时，甚至可能危及生命。几乎一半的腹泻患者在初次治疗的 1 周内就会出现症状，并持续 4 - 5 天，不过通常症状较轻。3 级和 4 级腹泻的发生率分别<10%和<1%。

　　处理措施：建议患者在首次治疗时就备好止泻药(如洛哌丁胺)，并仔细记录用药情况、大便性状以及饮食的基线情况和变化。即使是轻度(1 - 2 级，无并发其他体征或症状)腹泻，也需要及时使用止泻药(如洛哌丁胺)进行治疗，同时告知主管医生。必要时，需进行口服或静脉注射电解质和补液。当出现 2 级腹泻时，可考虑停用或暂停拉帕替尼。若腹泻较重，需要使用抗生素如氟喹诺酮类等药物治疗时(尤其针对腹泻持续超过 24 小时，伴发热或 3/4 级中性粒细胞减少症患者)，必须中断或停止使用拉帕替尼治疗。拉帕替尼的用量需要结合患者当时的并发症状和个体耐受情况进行具体调整。

　　饮食建议：腹泻期间，患者应停用奶制品，每天保证足够的水量摄入，选择纤维含量低的食物。

　　手足综合征：预防与护理并重

　　手足综合征是一种以手掌 - 足底感觉迟钝或肢端红斑为特征的皮肤毒性反应。其典型临床表现为麻木、感觉迟钝、感觉异常、麻刺感、无痛感或疼痛感，皮肤肿胀或红斑，脱屑、皲裂、硬结样水泡或严重的疼痛等。手足综合征并非拉帕替尼的特异性副反应，多种药物都可能引发，卡培他滨联合治疗组较为常见，可能与副反应叠加有关。

　　处理原则：临床处理原则与卡培他滨相似，但一般不首先考虑调整拉帕替尼口服剂量。当出现 2 级或 3 级手足综合征时，应暂停使用卡培他滨，直至恢复正常或严重程度降至 1 级;出现 3 级手足综合征后，再次使用卡培他滨时应减低剂量。

　　预防措施：生活中，患者可以通过避免穿过紧的鞋子、避免反复揉搓手足、局部经常涂抹适量含油脂或乳液等保持皮肤湿润，以及补充维生素 B6 等方式来预防手足综合征。发生手足综合征时，平时要避免四肢暴露于有高温高压的环境中，避免摩擦皮肤，可考虑将手足冷浴及对疼痛部位皮肤采用软垫保护，加强局部伤口护理。如出现水泡或溃疡时，需及时咨询专科医师以便及时处理。

　　皮疹：分级处理保安全

　　治疗相关性皮疹在临床也较为常见。当皮疹为轻度(1 - 2 级)时，可以维持拉帕替尼治疗剂量，并密切关注皮肤反应情况。局部可考虑使用 1%氢化可的松软膏或氯林可霉素(10%凝胶)或红霉素软膏。对于皮肤干燥伴瘙痒者，局部使用薄酚甘油洗剂或苯海拉明软膏外涂。每 2 周对皮疹程度再行评估(可由医生或患者自行)，若情况持续恶化或未能明显改善，必须及时就诊处理。此外，也有发生严重皮肤反应的报道，当患者出现怀疑有危及生命的皮肤反应(例如，多形性红斑，史蒂文斯 - 约翰逊综合征或中毒性表皮坏死松解症)时，必须立即停用治疗药物并及时就诊处理。

　　心肺毒性：密切监测防意外

　　临床试验和上市后研究显示，拉帕替尼可能会降低患者的左心室射血分数(LVEF)，这种情况在治疗初始 12 周之内较为多见。建议患者在用药前进行心脏超声检查，并在治疗中定期监测。当患者出现 2 级(New York Heart Association，NYHA class 2)及以上的 LVEF 下降时，必须停用药物，以避免发生心脏衰竭。当 LVEF 恢复至正常值或患者无症状 2 周后，可以较低剂量重新用药。

　　部分患者治疗期间也可能出现 QT 间期延长，尤其是那些患有低钾血症或低镁血症的患者、先天性长 QT 综合征、既往蒽环类药物治疗累积剂量较大或正在口服抗心律失常药或其他具有已知 QT 延长风险的药物。因此，治疗前需要纠正低钾血症或低镁血症等电解质紊乱，在高危人群中慎用该药。此外，拉帕替尼治疗还可能与间质性肺病和肺炎的发生有关，治疗期间应监测患者的肺部症状和体征，如出现较严重的间质性肺病或肺炎必须停用拉帕替尼。

　　肝毒性：严格监测护肝脏

　　临床试验和上市后研究观察到(<1%患者)可能出现严重的肝毒性[丙氨酸转氨酶(ALT)或天冬氨酸转氨酶(AST)>正常上限(ULN)的 3 倍，总胆红素>ULN 的 2 倍]，甚至导致死亡，这种情况可在治疗开始后的数天至数月内发生。因此，用药基线和期间需要监测肝功能，出现严重肝功能损伤时必须停用拉帕替尼。此外，拉帕替尼在体内主要经过肝脏内由肝细胞色素 P450 酶系(CYP)催化代谢，当需要联合其他具有诱导或抑制 CYP 酶活性的药物或食物时，必须注意剂量调整。