苯达莫司汀在淋巴瘤治疗中的中国专家共识及解读

淋巴瘤是我国淋巴造血系统恶性肿瘤中最为常见的一种。据最新流行病学数据，2016年我国霍奇金淋巴瘤(HL)的发病率为0.46/10万，非霍奇金淋巴瘤(NHL)的发病率为4.29/10万，且发病率呈现逐年上升趋势。苯达莫司汀作为淋巴瘤治疗的重要药物，分别于2008年和2010年在美国和欧盟获得批准，并于2018年12月获得中国国家药品监督管理局(NMPA)的上市许可。

苯达莫司汀的药理特性

化学结构与作用机制

苯达莫司汀的化学结构为1-甲基-5-β-氯乙基的丁酸盐酸盐。作为氮芥的双功能衍生物，它包含氮芥基团(具有烷化剂功能)、苯并咪唑环(发挥嘌呤类似物的抗代谢作用)以及正丁酸侧链(增强水溶性)。苯达莫司汀通过烷基化DNA，导致单链或双链发生纵横交联，从而干扰DNA的合成与修复，发挥抗肿瘤细胞毒性作用。

药代动力学

苯达莫司汀在动物模型(大鼠)和人体中的药代动力学特性相似，半衰期较短(<1小时)。该药物主要通过肝脏代谢，CYP1A2催化的N-脱烷基化和γ-羟基化是其主要的代谢途径。

苯达莫司汀治疗淋巴瘤的关键临床研究

慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)

复发难治患者

一项Ⅱ期临床试验纳入78例复发难治CLL患者，其中包括22例氟达拉滨耐药患者和14例17p缺失患者，采用苯达莫司汀+利妥昔单抗方案(BR方案)(苯达莫司汀剂量为70 mg/m²，连续2天)治疗。结果显示，总反应率(ORR)为59.0%，其中氟达拉滨耐药患者的ORR为45.4%，氟达拉滨敏感患者的ORR为60.5%。不同基因缺失或突变患者的ORR分别为：11q缺失92.3%、第12染色体三体100.0%、17p缺失7.1%、无IGHV突变58.7%。中位无进展生存(PFS)时间为14.7个月，严重感染发生率为12.8%，3~4级中性粒细胞减少、血小板减少和贫血的发生率分别为23.1%、28.2%和16.6%。

初治患者

由上海交通大学医学院附属瑞金医院沈志祥教授团队牵头的一项多中心临床试验纳入144例初治CLL患者，随机接受苯达莫司汀或苯丁酸氮芥治疗。结果显示，苯达莫司汀组和苯丁酸氮芥组的ORR分别为69%和37%，完全缓解(CR)率分别为28%和4%，中位PFS时间分别为15.9个月和9.6个月。3~4级中性粒细胞减少的发生率分别为49%和18%，苯达莫司汀组感染的发生率为18%，其中3~4级感染的发生率为7%。

另一项Ⅲ期临床试验纳入319例初治CLL患者，随机接受苯达莫司汀(100 mg/m²，连续2天)或苯丁酸氮芥(0.8 mg/kg，第1天至第15天)治疗。结果显示，苯达莫司汀组和苯丁酸氮芥组的ORR分别为68%和31%(P<0.0001)，CR率分别为31%和2%，中位PFS时间分别为21.8个月和8个月，3~4级血液学不良反应发生率分别为40%和19%。

CLL10多中心Ⅲ期研究纳入564例无17p缺失的初治CLL患者，随机接受氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗(FCR)方案或BR方案(苯达莫司汀剂量为90 mg/m²，连续2天)治疗。结果显示，FCR组和BR组的中位PFS时间分别为55.2个月和41.7个月(P<0.001)。然而，亚组分析发现，老年(>65岁)患者采用两种方案治疗的中位PFS时间差异无统计学意义(未达到比48.5个月，P=0.17)。FCR组的3~5级不良事件发生率明显高于BR组，包括中性粒细胞减少(88%比62%)、血小板减少(31%比21%)和感染(47%比26%)。

惰性非霍奇金淋巴瘤(iNHL)和套细胞淋巴瘤(MCL)

复发难治患者

由中山大学肿瘤防治中心黄慧强教授团队牵头的一项多中心临床试验纳入91例淋巴瘤患者(78例iNHL，13例CLL)，其中78例可进行有效性分析的患者中52例(67%)接受过以利妥昔单抗为基础的治疗，41例(53%)为利妥昔单抗耐药。结果显示，ORR为71%(CR率6%，部分缓解率65%)，缓解持续时间(DOR)为7.00个月，中位PFS时间为8.37个月，中位总生存(OS)时间为25.83个月。发生率较高的3~4级不良事件包括淋巴细胞减少(65.93%)、中性粒细胞减少(51.65%)、白细胞减少(35.16%)、血小板减少(30.77%)、贫血(13.19%)、肺部感染(8.79%)、间质性肺疾病(3.3%)、丙氨酸氨基转移酶升高(3.3%)、天冬氨酸氨基转移酶升高(2.2%)、上呼吸道感染(2.2%)及腹泻(2.2%)。基于该研究结果，中国NMPA批准苯达莫司汀用于含利妥昔单抗方案治疗中或治疗后病情进展的B细胞iNHL。

一项Ⅲ期临床试验纳入230例复发难治iNHL和MCL患者，随机接受BR方案(苯达莫司汀剂量为90 mg/m²，连续2天)或氟达拉滨+利妥昔单抗(FR)方案治疗。结果显示，BR组和FR组的ORR分别为82%和51%(P<0.0001)，CR率分别为40%和17%(P=0.0002)，中位OS时间分别为109.7个月和49.1个月(P=0.012)，中位PFS时间分别为34.2个月和11.7个月(P<0.0001)。其中，MCL患者的中位PFS时间分别为17.6个月和4.7个月(P=0.01)，滤泡性淋巴瘤(FL)患者的中位PFS时间分别为54.5个月和22.9个月(P=0.01)，SLL患者的中位PFS时间分别为69.2个月和9.9个月(P=0.02)。

初治患者

STIL NHL1-2003多中心Ⅲ期临床试验纳入549例初治iNHL和MCL患者，随机接受BR方案(苯达莫司汀剂量为90 mg/m²，连续2天)或R-CHOP方案治疗。结果显示，BR组和R-CHOP组的中位PFS时间分别为69.5个月和31.2个月(P<0.0001)。其中，FL患者的中位PFS时间分别为未达到和40.9个月(P=0.0072)，MCL患者的中位PFS时间分别为35.4个月和22.1个月(P=0.0044)，华氏巨球蛋白血症患者的中位PFS时间分别为69.5个月和28.1个月(P=0.0033)，边缘区淋巴瘤(MZL)患者的中位PFS时间分别为57.2个月和47.2个月(P=0.3249)。与R-CHOP组相比，BR组的耐受性更佳，脱发(≥3个周期时，0%比100%)、血液学不良反应(30%比68%)、感染(37%比50%)、外周神经不良反应(7%比29%)、口腔炎(6%比19%)的发生率均较低。

BRIGHT多中心Ⅲ期临床试验纳入447例初治iNHL和MCL患者，随机接受BR方案(苯达莫司汀剂量为90 mg/m²，连续2天)或R-CHOP/R-CVP方案治疗。结果显示，BR组和R-CHOP/R-CVP组的ORR分别为97%和91%(P=0.0102)，CR率分别为31%和25%(P=0.0225)，5年PFS率分别为65.5%和55.8%(P=0.0025)，5年OS率分别为81.7%和85.0%(P=0.5461)。

除了BR方案外，苯达莫司汀还可以与其他药物组合，如硼替佐米+苯达莫司汀+利妥昔单抗(VBR方案)、利妥昔单抗+苯达莫司汀+阿糖胞苷(RBAC方案)。但在应用这些组合方案时，应充分注意骨髓抑制以及感染等不良反应。

MZL

MALT 2008-01多中心Ⅱ期临床试验纳入60例初治黏膜相关淋巴组织淋巴瘤患者，接受BR方案(苯达莫司汀剂量为90 mg/m²，连续2天)治疗。结果显示，ORR为100%，CR率为75%，7年PFS率为92.8%，7年无事件生存(EFS)率为87.7%。其中，原发胃和胃外MZL的7年EFS率分别为89.5%和84.4%。

BRISMA/IELSG36多中心Ⅱ期临床试验纳入56例初治脾MZL患者，接受BR方案(苯达莫司汀剂量为90 mg/m²，连续2天)治疗。结果显示，ORR为91%，CR率为73%，3年PFS率和3年OS率分别为90%和96%。≥3级中性粒细胞减少发生率为43%，感染发生率为5.4%，中性粒细胞减少性发热发生率为3.6%。5例(9%)患者因不良反应中断研究，1例患者死于感染。

弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)

复发难治患者

一项多中心回顾性研究纳入58例复发难治DLBCL患者，接受BR方案(苯达莫司汀剂量为90 mg/m²，连续2天或120 mg/m²，连续2天)治疗。结果显示，ORR为55.1%，CR率为24.1%，DOR为3.7个月，中位PFS时间为3.9个月，中位OS时间为6.7个月。

一项多中心ⅠB~Ⅱ期临床试验纳入80例复发难治DLBCL患者，随机接受BR方案(苯达莫司汀剂量为90 mg/m²，连续2天或120 mg/m²，连续2天)或polatuzumab vedotin+BR方案(pola-BR)治疗。结果显示，BR组和pola-BR组的CR率分别为17.5%和40.0%，中位PFS时间分别为3.7个月和9.5个月，中位OS时间分别为4.7个月和12.4个月。两组的3~4级感染发生率相似(20.5%比23.1%)。

初治患者

一项多中心Ⅱ期临床试验纳入45例年龄>70岁的初治DLBCL患者，接受BR方案(苯达莫司汀剂量为90 mg/m²，连续2天)治疗。结果显示，ORR为62%，CR率为53%，中位随访时间33个月，中位PFS时间10个月。最常见的3~4级不良反应为中性粒细胞减少(37.8%)。

外周T细胞淋巴瘤(PTCL)

BENCART多中心Ⅱ期临床试验纳入30例复发难治PTCL患者，接受苯达莫司汀+卡铂+地塞米松方案(苯达莫司汀剂量为80 mg/m²，连续2天)治疗。结果显示，ORR为54%，CR率为29%，中位PFS时间为4.4个月。3~4级中性粒细胞减少、血小板减少和贫血的发生率分别为17.6%、38.8%和16.5%，3级感染发生率为20%。

HL

一项多中心Ⅰ~Ⅱ期临床试验纳入55例复发难治HL患者，接受苯达莫司汀+维布妥昔单抗方案(苯达莫司汀剂量为90 mg/m²，连续2天)治疗。结果显示，ORR为92.5%，CR率为73.6%。40例患者序贯进行了自体造血干细胞移植，2年PFS率为62.6%。

苯达莫司汀推荐剂量和疗程

苯达莫司汀的推荐起始剂量为每天90 mg/m²，第1、2天用药，每28天为一个周期。如果患者不能耐受该剂量，推荐后续剂量降至每天70 mg/m²，或根据患者具体情况酌情调整。推荐总疗程数为4~6个周期。该推荐意见基于中山大学肿瘤防治中心黄慧强教授团队牵头的国内多中心临床试验研究数据。该研究中的苯达莫司汀起始剂量为120 mg/m²，但仅有28.2%的患者能够接受6个及以上周期的治疗，且16.7%的患者在使用苯达莫司汀治疗过程中需要减量处理。

苯达莫司汀治疗的不良反应及处理

不良反应发生率

中山大学肿瘤防治中心黄慧强教授团队牵头的国内多中心临床试验显示，苯达莫司汀最常见的不良反应为中性粒细胞减少(47%)、白细胞减少(45%)、恶心(44%)、血小板减少(40%)、呕吐(32%)、贫血(25%)、发热(25%)和食欲下降(25%)。最常见的3~4级不良反应为中性粒细胞减少(38%)、白细胞减少(36%)。发生率≥4%的严重不良反应包括发热、呼吸衰竭、肺部感染;发生率>1%的3~4级具有临床意义的实验室指标异常为高血糖(3%)、肌酐升高(2%)、低钠血症(2%)、低钙血症(2%)。

不良反应处理措施

骨髓抑制

苯达莫司汀治疗期间应密切监测白细胞、中性粒细胞、血小板、血红蛋白水平。出现治疗相关的骨髓抑制时，应根据临床实践指南应用血细胞生长因子，如粒细胞集落刺激因子、重组人促红细胞生成素、重组人白细胞介素11、重组人促血小板生成素。如果在下一个周期开始治疗时骨髓抑制未能恢复达标(中性粒细胞计数≥1×10⁹/L，血小板计数≥75×10⁹/L)，则可能需要延迟给药。

苯达莫司汀对造血干细胞有损伤，对于将来潜在可能需要接受自体造血干细胞移植的患者，应慎重选择。对于已使用苯达莫司汀治疗的NHL患者，如需采集自体造血干细胞，可根据外周血CD34+细胞绝对计数，酌情使用干细胞动员剂普乐沙福。

感染

苯达莫司汀治疗可能导致各系统的感染，包括肺炎、败血症、感染性休克、肝炎等，更常见于骨髓抑制的患者。如果出现感染的症状或体征，建议及早诊治，并根据临床指南给予抗感染药物治疗。

输注反应

输注反应症状包括发热、寒战、瘙痒和皮疹，尤其在第2个治疗周期及随后的治疗中更易出现。对于发生1~2级输注反应的患者，在随后治疗中可考虑使用抗组胺药物、非甾体类解热镇痛药和糖皮质激素等。发生3~4级输注反应的患者应考虑停药。