呋喹替尼：转移性结直肠癌患者的新希望

　　在肿瘤治疗的前沿领域，新药的研发与上市一直是备受关注的焦点。其中，呋喹替尼作为一款以喹唑啉类小分子为基础的血管生成抑制剂，凭借其独特的作用机制和显著的疗效，为众多转移性结直肠癌患者带来了新的曙光。

　　一、药品基本信息

　　名称

　　通用名：呋喹替尼

　　商品名：爱优特

　　全部名称：呋喹替尼、爱优特、Elunate、Fruquintinib

　　贮藏条件

　　药品需密封保存，且温度要控制在 30°C 以下。

　　剂型与生产厂家

　　剂型：胶囊剂

　　生产厂家：中国和记黄埔

　　成分与性状

　　主要成分：呋喹替尼，化学名称为 6-(6,7-二甲氧基喹唑啉 -4-氧)-N,2-二甲基苯并呋喃 -3-甲酰胺，分子式为 C21H19N3O5，分子量是 393.39。

　　性状：药品内容物呈现为白色至类白色粉末。

　　有效期

　　该药品的有效期为 24 个月。

　　二、作用机制

　　呋喹替尼属于高度选择性的肿瘤血管生成抑制剂，其主要作用靶点是 VBGFR 激酶家族中的 VEGFR1、2 及 3。

　　在分子层面，它能够抑制 VEGFR 激酶的活性;在细胞水平上，可抑制 VBGFR2/3 的磷酸化，进而抑制内皮细胞的增殖以及管腔形成。在组织水平上，呋喹替尼能明显抑制鸡胚绒毛尿囊膜模型中新生微血管的形成。在整体动物水平上，口服呋喹替尼后，可抑制 VEGFR23 磷酸化，从而抑制肿瘤血管生成，最终达到抑制肿瘤生长的目的。

　　在整体动物实验中，采用一日一次的给药方式，呋喹替尼对结直肠癌以及其他多种类型肿瘤模型的生长均表现出强效且剂量依赖性的抑制效应。在敏感模型中，还观察到了肿瘤缩小和消退的现象。

　　三、安全与疗效

　　爱优特®(呋喹替尼胶囊)的 FRESCO 研究结果显示，该药物能够显著延长患者的总生存期至 9.3 个月。2017 年 9 月，呋喹替尼进入国家食品药品监督管理局拟优先审批品种公示名单;2018 年 9 月 5 日，国家药品监督管理局宣布呋喹替尼获批上市。这款境内外均未上市的创新药，通过优先评审程序成功进入市场。

　　四、适应症

　　本品单药适用于既往接受过以氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，并且既往接受过或不适合接受抗血管内皮生长因子(VEGF)治疗、抗表皮生长因子受体(EGFR)治疗(RAS 野生型)的转移性结直肠癌(mCRC)患者。

　　五、用法用量

　　推荐剂量与服用方法

　　本品必须在有经验的抗肿瘤医生指导下使用。每次服用 5mg(1 粒，每粒含 5mg 呋喹替尼)，每日 1 次。连续服药 3 周后，停药 1 周，每 4 周为一个治疗周期。

　　本品既可以与食物同服，也可以空腹口服，但必须整粒吞服。建议每日在同一时段服药。如果服药后患者呕吐，无需补服;若漏服剂量，不应在次日加服，应按照常规服用下一次处方剂量。

　　治疗时间

　　患者需要持续按照治疗周期服药，直至疾病出现进展或者出现不可耐受的毒性反应。

　　剂量调整

　　在用药过程中，医生应密切监测患者的情况，根据患者个体的安全性和耐受性来调整用药方案，包括暂停用药、降低剂量或永久停用本品。剂量调整应遵循先暂停用药再下调剂量的原则。

　　暂停用药后，如果不良反应在 1 周内恢复至≤1 级，则继续按原剂量服用;如 2 周内恢复至≤1 级，建议在医生指导下调整剂量：第一次调整剂量至每日 4mg(4 粒，每粒含 1mg 呋喹替尼);第二次调整剂量至每日 3mg(3 粒，每粒含 1mg 呋喹替尼);若每日 3mg 仍不耐受，则永久停药。剂量调整总体原则见表 1;最常见的手足皮肤反应(或掌跖红肿疼痛综合征)的剂量调整原则详见表 2。

　　六、不良反应

　　在三项安慰剂对照的临床研究中，呋喹替尼组患者的所有级别的药物不良反应发生率为 97.4%。其中最常见(发生率≥20%)的药物不良反应包括高血压、蛋白尿、手足皮肤反应、发声困难、出血、转氨酶升高、甲状腺功能检查异常、腹痛/腹部不适、口腔黏膜炎、疲乏/乏力、腹泻、感染、血胆红素升高以及食欲下降。

　　在接受呋喹替尼治疗的患者中，3 级或以上的药物不良反应发生率为 51.3%。常见(发生率≥2%)的≥3 级的药物不良反应有高血压、手足皮肤反应、蛋白尿、血小板计数降低、肝脏功能异常、血胆红素升高、腹痛/腹部不适、腹泻、疲乏/乏力、食欲下降以及出血。

　　七、禁忌

　　以下人群禁用本品：

　　对本品任何成分过敏者。

　　严重活动性出血、活动性消化道溃疡、未愈合的胃肠穿孔、消化道瘘患者。

　　重度肝肾功能不全患者。

　　妊娠、哺乳期妇女。

　　八、药物相互作用

　　目前尚无本品药物相互作用的临床资料。呋喹替尼在体内主要以原形存在，只有少部分经 CYP3A4 代谢，预计 CYP3A4 抑制剂或诱导剂对呋喹替尼的体内暴露量影响有限。

　　体外试验中，未见呋喹替尼对 CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6 和 CYP3A4 的抑制作用，也未见其对 CYP1A2 和 CYP3A4 的诱导作用。

　　不过，呋喹替尼对外排转运体 P 糖蛋白(P-gp)和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)具有抑制作用，患者需慎重合并使用 P-gp 和 BCRP 底物，并密切监测不良反应，必要时适当调整合并用药剂量。

　　九、注意事项

　　出血

　　临床研究中观察到，本品可能增加出血的风险，引起的出血主要包括消化道出血、血尿、鼻衄、咯血、齿龈出血等。其中，涉及消化道和呼吸道的出血有致命结局的病例报告。

　　临床医生在用药时应密切关注出血风险，需常规监测患者的血常规和凝血指标。尤其对于在治疗期间服用抗凝剂(如华法林)的患者，需增加凝血指标如国际标准化比值(INR)的监测频率。一旦患者出现需要紧急医学干预的出血迹象，应考虑永久停用本品(详见【用法用量】)。

　　对于本品用药前有潜在出血风险的患者，如活化部分凝血活酶时间(aPTT)或凝血酶原时间(PT)超出 1.5 倍正常值上限、大手术后一个月内等，应慎用本品。对于存在严重活动性出血、活动性消化道溃疡的患者，不建议使用本品。

　　感染

　　临床研究中发现，本品可能增加感染的风险，最常见的是上呼吸道感染和尿路感染，其中肺部感染有致命结局的病例报告。

　　对于本品用药前有严重感染的患者，需在感染得到有效控制后才能开始服用本品。在治疗期间发生 3 级及以上的感染时，需暂停本品直至感染得到有效控制。

　　转氨酶升高及肝脏功能异常

　　临床研究表明，本品可能引起转氨酶升高、血胆红素升高及肝脏功能异常，多数为 1 - 2 级，尚未有药物性肝损伤的报告。

　　在本品用药前需检测肝功能(转氨酶和胆红素)，治疗期间需常规监测肝功能。当患者在用药期间出现≥3 级转氨酶升高或有临床指征时，应根据情况及时暂停、减量或永久停用本品，积极实施保肝处理并严密监测肝功能，监测频率可增加至每周或每两周一次，直至转氨酶恢复到 1 级或用药前水平(详见【用法用量】)。

　　因本品尚无肝功能不全患者的临床数据，故肝功能不全患者应慎用本品。

　　高血压

　　临床研究显示，本品可能增加高血压的风险，多为 1 - 2 级，无 4 级高血压或高血压危象发生。

　　在临床研究中，高血压多在服药后 10 天左右出现，经过常规降压治疗通常可得到良好的控制。3 级的高血压经过积极降压处理或剂量调整后基本能恢复至 1 级或用药前水平。

　　在本品用药前需将患者血压控制至理想水平(<140/90mmHg);治疗期间需常规监测血压，前三个周期每周一次，以后每周期一次，有临床指征时可增加血压测量频率。