ALK二代靶向药阿来替尼：肺癌患者的希望

　　肺癌，作为全球范围内发病率极高的恶性肿瘤，严重威胁着人类的生命健康。其中，非小细胞肺癌(Non-Small-Cell Lung Cancer，NSCLC)占比超过80%，是肺癌的主要类型。在NSCLC的众多驱动基因突变中，间变性淋巴瘤激酶(Anaplastic lymphoma kinase，ALK)融合突变虽发生概率相对较低，但因其患者使用相应靶向药可获得更优疗效和更长生存期，被形象地称为“钻石突变”。

　　ALK靶向药物“三代同堂”，阿来替尼脱颖而出

　　目前，全球ALK靶向药物发展态势良好，呈现出“三代同堂”的局面。一代药物以克唑替尼(Crizotinib)为代表;二代药物包括阿来替尼(Alectinib)、布格替尼(Brigatinib)、塞瑞替尼(Ceritinib)、恩沙替尼(Ensartinib);三代药物则是洛拉替尼(Lorlatinib)。本期，我们将重点聚焦第二代药物中的阿来替尼，深入了解其使用方法。

　　认识阿来替尼：第二代ALK靶向“利器”

　　阿来替尼是一种高度选择性且强效的ALK和RET酪氨酸激酶抑制剂，属于第二代ALK靶向药。它的发展历程见证了其在肺癌治疗领域的重要地位。2015年12月，阿来替尼首次在美国FDA获批，用于克唑替尼耐药的ALK阳性NSCLC患者;2017年11月，FDA进一步批准其作为ALK阳性患者的一线用药;2018年，国家药监局也正式批准阿来替尼在中国上市，用于ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。

　　阿来替尼的显著优势：生存获益更长久

　　与初代药物克唑替尼相比，阿来替尼具有明显的生存优势。在一项ALEX研究中，阿来替尼组患者的中位无进展生存期(PFS)达到了34.8个月，而克唑替尼组仅为10.9个月，阿来替尼的疗效是克唑替尼的3倍多。ALESIA试验的随访数据也显示，阿来替尼的中位PFS为41.6个月，远超克唑替尼的11.1个月，且严重不良事件发生人数更少。国内研究同样表明，使用阿来替尼治疗的客观缓解率达到54.3%，疾病控制率高达91.3%，2年无进展生存率为68.3%。

　　阿来替尼的用法用量：精准用药是关键

　　阿来替尼的推荐剂量为每次600mg(4粒150mg胶囊)，口服给药，每日两次。然而，在治疗过程中，若出现不良事件，可能需要根据患者耐受性调整剂量。可暂时中断给药、降低剂量或停止给药，以每次减量150mg(1粒)的方式逐步降低服药剂量。如果患者不能耐受300mg每日两次的剂量，则应永久停止阿来替尼的治疗。

　　用药注意事项：细节决定疗效与安全

　　基因检测先行：只有基因检测为ALK阳性的患者才可使用阿来替尼。

　　正确服药方式：应随餐服用，整粒吞服，不能掰开胶囊或溶解后服用。

　　药物漏服处理：若距下次服药超过6小时，则补一次剂量;若距下次服药不足6小时，则无需补服，待下次服药时按正常剂量服用。

　　服药后呕吐应对：服药后发生呕吐，不用补服，按计划在下次服药时正常剂量服药。

　　注意防晒：阿来替尼对日光具有光敏性，在服药期间以及停止服药后至少7天内要注意防晒，避免长时间在阳光下暴晒，出门时建议使用SPF≥50防紫外线A(UVA)和紫外线B(UVB)的广谱防晒霜和润唇膏来防止晒伤。

　　避孕与哺乳建议：育龄期女性或男性在用药期间及末次用药后至少3个月内必须采用高效的避孕方法。哺乳期女性在服药期间建议停止哺乳。

　　特殊人群剂量调整：对于肾功能损伤患者和轻度、中度肝功能受损患者无需进行剂量调整。重度肝功能受损患者给药剂量调整为每次450mg，每日两次。

　　服药期间监测指标：应注意监测非感染性肺炎的肺部症状、肝功能、肾功能、肌磷酸激酶(CPK)水平、心率和血压、血红蛋白浓度等。

　　谨慎驾驶与操作机械：服用期间可能会出现症状性心动过缓(例如晕厥、头晕、低血压)或视觉障碍，所以服药期间驾驶或操作机械时应谨慎。

　　合并用药监测：阿来替尼及其主要活性代谢物M4是外排转运蛋白P-糖蛋白(P-gp)和乳糖癌耐药蛋白(BCRP)的抑制剂，因此，当阿来替尼与治疗指数窄的P-gp或BCRP底物(如地高辛、达比加群、甲氨蝶呤)合并用药时，建议进行适当的监测。

　　阿来替尼的不良反应：及时应对保健康

　　常见不良反应及处理

　　阿来替尼最常见的不良反应涉及多个系统。胃肠道系统可能出现便秘、恶心等症状;水肿表现为外周水肿、全身水肿、眼睑水肿、眶周水肿等;肌痛包括肌痛和肌肉骨骼疼痛;肝脏系统损伤可导致胆红素升高;还可能出现贫血、皮疹(包括皮疹、斑丘疹、痤疮样皮炎、红斑等)。一般轻度症状可对症治疗，严重症状时应及时就医。

　　需特殊关注的不良反应

　　间质性肺病(ILD)/非感染性肺炎：应注意监测，有症状的患者建议及时就医，确诊的患者应立即暂停阿来替尼的治疗，如果没有发现其他ILD/非感染性肺炎的潜在病因，则应永久停药。

　　肝脏毒性：一般在最初服药的3个月内可能发生肝脏损伤，通常根据不良反应的严重程度降低剂量或停药。建议定期监测肝脏功能(包括ALT、AST和总胆红素)，在最初服药的3个月内每两周监测一次，对肝脏功能指标有变化的患者还要进行更频繁的监测，指标异常时要立即就医。

　　肌痛和肌磷酸激酶(CPK)升高：建议在用药的第一个月每两周监测一次CPK水平，随后定期监测，还要注意有任何原因不明的肌痛都要立刻就医。根据CPK升高的严重程度停止药物治疗，等水平恢复正常后恢复治疗或降低剂量服用。

　　肾脏毒性和心动过缓：轻度时不需要调整剂量，严重时需要立即就医，可能需要减少服用剂量或暂停服药。

　　目前，阿来替尼是治疗ALK阳性患者的首选靶向药，但仍有多种不良反应需要患者和医生高度重视。患者碰到严重的不良反应时要立即询问医生或药师，切勿自行改变服药剂量，以确保治疗的安全与有效。