多发性骨髓瘤治疗新方案：日本伊沙佐米详细解读——适应症、用法用量、不良反应等全知道

　　伊沙佐米作为一种口服的高选择性蛋白酶体抑制剂，通过抑制细胞内蛋白酶体功能，阻断癌细胞的正常代谢与分解，进而促使癌细胞死亡。

　　该药由武田制药公司研发，2015 年在美国首次获批上市，目前已在我国上市并纳入医保报销药品名录。

　　伊沙佐米适应症

　　伊沙佐米作为蛋白酶体抑制剂，适用于与来那度胺和地塞米松联合，治疗既往至少接受过一次治疗的多发性骨髓瘤患者。不过，除对照临床试验外，不建议将其与来那度胺和地塞米松联合用于维持治疗或新诊断的多发性骨髓瘤治疗。

　　伊沙佐米用法用量

　　成人多发性骨髓瘤常用剂量

　　推荐起始剂量为 4mg 口服，在 28 天治疗周期的第 1、8 和 15 天服用。服用时间应在进食前至少一小时或饭后至少两小时。

　　伊沙佐米与来那度胺和地塞米松联用

　　伊沙佐米推荐起始剂量为 4mg/次口服，每 28 天疗程的第 1、8 和 15 天，每周服用一次。

　　来那度胺推荐起始剂量为 25mg/天，在 28 天治疗疗程的第 1 天至 21 天服用。

　　地塞米松推荐起始剂量为 40mg/次，在 28 天治疗疗程的第 1、8、15 和 22 天服用。

　　漏服剂量处理

　　若延迟或错过剂量，只有当下一次预定剂量在 72 小时或更长时间之后时，才应服用该剂量。错过的剂量不应在下次计划剂量的 72 小时内服用，且不能用双倍剂量弥补漏服。

　　若服药后出现呕吐，患者不应重复服药，应在下一次预定剂量时恢复给药。

　　伊沙佐米不良反应

　　最常见的不良反应(发生率≥20%)包括血小板减少、中性粒细胞减少、腹泻、便秘、周围神经病变、恶心、外周水肿、皮疹、呕吐和支气管炎。

　　伊沙佐米特殊人群用药

　　孕妇

　　基于其作用机制和动物生殖研究数据，孕妇服用伊沙佐米可能对胎儿造成伤害。目前尚无孕妇使用该药的数据，无法评估药物相关风险。

　　哺乳期女性

　　目前缺乏伊沙佐米或其代谢物在母乳中的存在情况、对母乳喂养婴儿的影响以及对乳汁分泌影响的数据。鉴于伊沙佐米可能对母乳喂养婴儿产生严重不良反应，建议女性在接受治疗期间及最后一次服药后 90 天内不要母乳喂养。

　　具有生育能力的女性和男性

　　育龄女性在接受治疗期间及最后一次服药后 90 天内，应使用有效的非激素避孕药。

　　有育龄女性伴侣的男性，在治疗期间及最后一次服药后 90 天内，应采取有效的避孕措施。

　　儿科患者

　　伊沙佐米对儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

　　老年人

　　在伊沙佐米临床研究的所有受试者中，55%为 65 岁及以上，17%为 75 岁及以上。这些受试者与年轻受试者在安全性和有效性方面总体无差异，其他临床经验也未发现老年患者与年轻患者反应不同，但不能排除部分老年人敏感性更高的情况。

　　肝功能损害患者

　　中度或重度肝功能不全患者与肝功能正常患者相比，平均 AUC 增加 20%，应降低伊沙佐米的起始剂量。

　　肾功能损害患者

　　严重肾功能不全或需透析的 ESRD 患者与肾功能正常患者相比，平均 AUC 增加 39%，应降低伊沙佐米的起始剂量。伊沙佐米不可透析，给药可不考虑透析时间。

　　伊沙佐米注意事项

　　血小板减少

　　使用伊沙佐米治疗的患者会出现血小板减少，血小板最低点通常出现在每 28 天周期的第 14 - 21 天，并在下一个周期开始前恢复至基线水平。治疗期间每月至少监测一次血小板计数，前三个周期可考虑更频繁监测。根据标准医疗指南，通过调整剂量和血小板输注治疗血小板减少症。

　　胃肠道毒性

　　患者可能出现腹泻、便秘、恶心和呕吐，偶尔需使用止泻药和止吐药及支持性治疗。对于 3 级或 4 级症状，应调整剂量。

　　周围神经病变

　　观察到周围神经病变(主要为 1 级或 2 级)，外周感觉神经病变最常见，外周运动神经病变少见。需密切监测神经病变症状，必要时调整剂量(伊沙佐米和来那度胺)或停止治疗。

　　外周水肿

　　四分之一接受治疗的患者出现外周水肿(一般为 1 级或 2 级反应)。若发生周围水肿，应评估潜在原因并提供支持性护理。3 级或 4 级症状必要时需调整地塞米松和伊沙佐米的剂量。

　　皮肤反应

　　使用伊沙佐米后可能出现皮疹，大多数病例为 1 级或 2 级(少数患者出现 3 级皮疹)，黄斑丘疹和黄斑皮疹最常见。应监测皮肤毒性，进行支持性护理或调整伊沙佐米和来那度胺的剂量(2 级或更高毒性)。

　　血栓性微血管病

　　接受治疗的患者曾报道过血栓性微血管病(包括 TTP/HUS)病例，有时甚至致命。应监测 TTP/HUS 的体征和症状，若怀疑诊断，停止伊沙佐米并评估。

　　肝毒性

　　接受治疗的患者中，<1%报告出现药物性肝损伤、肝细胞损伤、肝脂肪变性、胆汁淤积性肝炎和肝毒性。已有肝毒性报告(伊沙佐米方案中为 10%，安慰剂方案中为 9%)。应定期监测肝酶，并根据 3 级或 4 级症状调整剂量。

　　胚胎 - 胎儿毒性

　　基于作用机制和动物研究结果，孕妇服用伊沙佐米可导致胎儿损害。育龄女性在治疗期间及最后一次服药后 90 天内应使用有效的非激素避孕措施，有育龄女性伴侣的男性在治疗期间及最后一次服药后 90 天内也应使用有效避孕措施。

　　伊沙佐米药物相互作用

　　应避免将伊沙佐米与强效 CYP3A 诱导剂(如利福平、苯妥英、卡马西平和圣约翰草)同时给药。

　　伊沙佐米药物过量

　　已有服用伊沙佐米药物过量(包括致命药物过量)的报告。严重不良反应包括严重恶心、呕吐、腹泻、吸入性肺炎、多器官衰竭和死亡。若发生过量用药，应监测不良反应并提供适当支持治疗。

　　伊沙佐米药代动力学

　　吸收

　　口服给药后，达到伊沙佐米血浆峰浓度的中位时间为 1 小时。群体 PK 分析显示，平均绝对口服生物利用度为 58%。在 0.2 至 10.6mg 的剂量范围内，伊沙佐米的 AUC 按剂量比例增加。食物效应研究表明，高脂肪餐使伊沙佐米的 AUC 降低 28%，Cmax 降低 69%。

　　分配

　　伊沙佐米与血浆蛋白结合率为 99%，以 10 的血液与血浆比率分布到红细胞中，稳态分布容积为 543L。

　　消除

　　群体药代动力学分析显示，全身清除率约为 1.9L/小时，个体间变异性为 44%，终末半衰期(t1/2)为 9.5 天。每周口服给药后，累积比率为 2 倍。

　　代谢

　　口服放射性标记剂量后，伊沙佐米占血浆中药物相关物质总量的 70%。它通过多种 CYP 酶和非 CYP 蛋白代谢，预计是主要清除机制。体外研究表明，在临床相关伊沙佐米浓度下，没有特定的 CYP 同工酶对其代谢起主要作用。

　　排泄

　　5 名晚期癌症患者单次口服 14C - 伊沙佐米后，62%的给药放射性物质通过尿液排出，22%通过粪便排出，尿液中未改变的伊沙佐米占给药剂量的<3.5%。

　　特定人群

　　群体 PK 分析显示，年龄(23 - 91 岁)、性别、体表面积(1.2 - 2.7 平方米)或种族对伊沙佐米的清除率无具有临床意义的影响。

　　肝功能不全患者

　　群体 PK 分析表明，伊沙佐米的 PK 在肝功能正常患者和轻度肝功能不全患者(总胆红素≤ULN 和 AST>ULN 或总胆红素>1 - 1.5×ULN 和任何 AST)中相似。中度肝功能不全患者(2.3mg)或重度肝功能不全患者(1.5mg)与肝功能正常患者(4mg)相比，剂量标准化平均 AUC 高 20%。

　　肾功能不全患者

　　群体 PK 分析显示，伊沙佐米在肾功能正常患者和轻度或中度肾功能不全患者(肌酐清除率≥30mL/min)中的 PK 相似。严重肾功能不全(肌酐清除率<30mL/min)或需要透析的 ESRD 患者(3mg 剂量)与肾功能正常患者相比，平均 AUC 高 39%。血液透析期间测量的伊沙佐米透析前和透析后浓度相似，提示其不能透析。