靶向药米哚妥林：急性淋巴细胞白血病治疗新希望

　　在医疗科技不断进步的当下，针对急性淋巴细胞白血病的治疗迎来了重要突破——靶向药米哚妥林崭露头角。

　　米哚妥林获批与伴随诊断

　　2017年4月28日，对于急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)患者而言是一个具有里程碑意义的日子。美国食品药品管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准了诺华公司生产的米哚妥林(通用名：midostaurin，商品名：Rydapt®)用于治疗新诊断的携带FLT3突变的急性髓系白血病成人患者。米哚妥林作为一种口服多靶向激酶抑制剂，为这类患者带来了新的治疗选择。

　　与此同时，FDA还批准了由Invivoscribe Technologies公司生产的FLT3突变检测试剂盒(LeukoStrat CDx FLT3 Mutation Assay)作为伴随诊断工具。该试剂盒通过检测急性髓系白血病患者的FLT3基因突变情况，能够精准筛选出适合米哚妥林治疗的患者，为个性化治疗提供了有力支持。

　　除了针对急性髓系白血病，米哚妥林还被批准用于治疗某些类型的罕见血液障碍成年患者，像侵袭性系统性肥大细胞增生症(ASM)、伴有血液肿瘤的系统性肥大细胞增生症(SM - AHN)以及肥大细胞白血病(MCL)。值得一提的是，米哚妥林是首个获批与化疗相结合治疗急性髓系白血病的靶向疗法，也是20多年来急性髓系白血病领域的首个重大突破。

　　FLT3突变的急性髓系白血病解析

　　急性髓系白血病是一种进展迅速的癌症，其特征是在血液和骨髓中出现过多的白细胞。其中，大约30%的急性髓系白血病患者携带FLT3突变。

　　FLT3全称为FMS样酪氨酸激酶3，也叫CD135。在人体内，当FLT3配体与FLT3受体结合后，会引发FLT3受体二聚化或自磷酸化，进而将信号向下游传导，抑制肿瘤细胞凋亡，同时刺激肿瘤细胞增殖和分化。因此，FLT3突变在急性髓系白血病中往往预示着疾病缓解期短、容易复发。而一旦急性髓系白血病复发，患者的生存期会大幅缩短。

　　米哚妥林的作用机制

　　米哚妥林是吲哚并咔唑和星形孢菌素的直接衍生物，属于多激酶抑制剂。它能够靶向细胞中的多种蛋白质，阻断几种促进细胞生长的酶，从而发挥抗肿瘤作用。

　　在急性髓系白血病治疗中，米哚妥林除了针对FLT3突变发挥作用外，还可以作用于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶C、VEGFR - 2、c - KIT和PDGFRα/β受体等，这些突变均与急性髓系白血病密切相关。此外，在侵袭性SM治疗中，米哚妥林可靶向一种名为KIT D816V的蛋白。

　　当靶向FLT3抗原时，米哚妥林能够与FLT3配体竞争性结合FLT3受体，从而阻断FLT3信号通路，加速肿瘤细胞的凋亡，并促进癌细胞分化，达到治疗疾病的目的。

　　疗效显著：死亡风险降低22%

　　米哚妥林的获批主要基于一项国际多中心III期临床试验，该试验结果在美国血液病学会(ASH)2015年年会上公布。研究纳入了717例年龄在18岁 - 60岁、新诊断的FLT3突变阳性急性髓系白血病患者，将他们随机分配进行米哚妥林 + 标准化疗(柔红霉素 + 阿糖胞苷)或安慰剂 + 标准化疗。

　　试验结果显示，与安慰剂组相比，米哚妥林组患者的死亡风险降低了23%。诊断4年后，接受米哚妥林治疗的患者中，超过一半(51.4%)仍然存活。而且，两组患者治疗后能够进行干细胞移植的比例以及所需治疗的时间都类似。

　　米哚妥林不良反应与用药禁忌

　　在急性髓系白血病患者中，米哚妥林常见的副作用包括发热性中性粒细胞减少、恶心、粘膜炎、呕吐、头痛、瘀点、肌肉骨骼疼痛、流鼻血、器械相关感染、高血糖和上呼吸道感染等。

　　对药物中其他成分过敏的患者不应使用此药，孕妇或哺乳期女性也应避免服用。

　　值得注意的是，在使用米哚妥林单药治疗或联合化疗的患者中，曾发生过间质性肺病，其中一些病例是致命的。因此，FDA建议医生密切监测患者情况，一旦患者出现肺损伤迹象或症状，应立即停止使用米哚妥林。

　　米哚妥林的正确使用方法

　　根据获批的产品说明书，米哚妥林的推荐用法及用量如下：

　　在诱导治疗中，于第8天至第21天使用阿糖胞苷和柔红霉素治疗期间，每天口服50 mg米哚妥林2次;在巩固治疗中，于第8天至第21天使用高剂量阿糖胞苷和柔红霉素治疗期间，同样每天口服50 mg米哚妥林2次。

　　在口服该药治疗前，患者可以预防性服用止吐药，以减少恶心和呕吐等不适症状的发生。

　　随着基因检测技术的不断进步，急性髓系白血病已不再被视为单一疾病，而是一组具有不同基因突变的疾病。例如，两例急性髓系白血病患者在显微镜下观察可能患的是同一种白血病，但从基因层面分析，他们的基因突变和临床特征可能完全不同，所需的治疗方案自然也不一样。米哚妥林的出现，为这类具有不同基因特征的急性髓系白血病患者带来了新的治疗希望。