全面解析米哚妥林(Rydapt、Midostaurin)： 作用功效、用法用量、不良反应等_一帮医

　　在抗癌药物领域，米哚妥林(Rydapt、Midostaurin)作为一款备受瞩目的多激酶抑制剂，为众多患者带来了新的希望。它凭借独特的药理机制，在抗击肿瘤的战斗中发挥着关键作用。

　　一、药物概述与作用机制

　　米哚妥林属于多激酶抑制剂类抗肿瘤靶向药物。它通过精准抑制多种与肿瘤细胞增殖、存活及血管生成紧密相关的关键激酶活性，来发挥强大的抗癌作用。其中，FLT3(FMS样酪氨酸激酶3)和KIT等激酶是它重点“打击”的目标。这种作用机制使得米哚妥林在癌症治疗中展现出独特的优势。

　　二、核心适应症

　　(一)急性髓系白血病(AML)

　　米哚妥林与标准阿糖胞苷和柔红霉素诱导化疗以及阿糖胞苷巩固化疗联合使用，专门针对经FDA批准检测方法确认FLT3突变阳性的新诊断成人急性髓系白血病患者。这一治疗方案能够显著延长此类患者的无事件生存期与总生存期，有效改善患者的预后情况。但需要注意的是，米哚妥林不可作为单药诱导疗法用于治疗AML患者。

　　(二)系统性肥大细胞增多症

　　对于成人侵袭性系统性肥大细胞增多症(ASM)、伴有相关血液肿瘤的系统性肥大细胞增多症(SM - AHN)或肥大细胞白血病(MCL)患者，米哚妥林也是一种有效的治疗选择。它能够缓解因肥大细胞异常增殖、激活而引发的各种症状以及器官损伤。

　　三、用法用量精准指导

　　(一)急性髓系白血病推荐剂量

　　AML患者需口服米哚妥林，推荐剂量为50mg，每日两次，且要随餐服用。在阿糖胞苷和柔红霉素诱导化疗的每个周期第8至21天，以及大剂量阿糖胞苷巩固化疗的每个周期第8至21天给药。

　　(二)ASM、SM - AHN和MCL推荐剂量

　　ASM、SM - AHN和MCL患者的推荐剂量为100mg口服，每日两次，同样随餐服用。持续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

　　(三)推荐给药方法

　　治疗前应给予预防性止吐药，以降低恶心和呕吐的发生风险。米哚妥林需严格随餐口服，每日两次，间隔约12小时，并且不得打开或压碎胶囊。若出现漏服或呕吐的情况，无需补服，按常规时间服用下一剂即可。若米哚妥林与可能延长QT间期的药物联用，需考虑通过心电图(ECG)定期评估QT间期。

　　四、不良反应需留意

　　(一)AML患者常见不良反应

　　在AML患者中，最常见的不良反应(发生率≥20%)包括发热性中性粒细胞减少、恶心、粘膜炎、呕吐、头痛、瘀点、肌肉骨骼疼痛、鼻出血、器械相关感染、高血糖、心电图(ECG)QT延长和上呼吸道感染等。

　　(二)ASM、SM - AHN或MCL患者常见不良反应

　　对于ASM、SM - AHN或MCL患者，最常见的不良反应(发生率≥20%)有恶心、呕吐、腹泻、水肿、肌肉骨骼疼痛、腹痛、疲劳、上呼吸道感染、便秘、发热、头痛和呼吸困难等。

　　五、禁忌症严格遵守

　　对米哚妥林或任何辅料过敏的患者禁用该药物。过敏反应的表现形式多样，包括过敏性休克、呼吸困难、潮红、胸痛和血管性水肿(如气道或舌肿胀，伴或不伴呼吸障碍)等。

　　六、注意事项不容忽视

　　(一)胚胎 - 胎儿毒性

　　基于药物的作用机制和动物生殖研究结果，米哚妥林可能会对孕妇腹中的胎儿造成伤害。在动物研究中，米哚妥林在低于推荐人体剂量时，就导致了胚胎 - 胎儿毒性，包括晚期胚胎 - 胎儿死亡、胎儿出生体重降低和生长延迟等情况。因此，在启动米哚妥林治疗前7天内，必须确认有生殖潜力女性的妊娠状态。同时，建议有生殖潜力的女性在治疗期间及最后一剂后4个月采取有效的避孕措施;建议有生殖潜力女性伴侣的男性在治疗期间及最后一剂后4个月也采取有效的避孕措施。

　　(二)肺毒性

　　在米哚妥林单药或联合化疗治疗的患者中，曾发生过间质性肺病和肺炎病例，部分病例甚至导致患者死亡。所以，在治疗过程中要密切监测患者的肺部症状。若患者出现无感染病因的间质性肺病或肺炎的体征或症状，需立即停用米哚妥林。

　　(三)接受联合化疗的儿科患者中严重中性粒细胞减少和血小板减少的风险

　　有两名接受未批准剂型米哚妥林联合化疗(包括蒽环类、氟达拉滨和阿糖胞苷)的AML儿科患者，出现了持续性4级中性粒细胞减少和血小板减少的情况。这两名患者同时联用了唑类抗真菌药(强效CYP3A4抑制剂)，这可能增加了米哚妥林浓度，进而增加了毒性风险。而且，米哚妥林在儿科患者中的安全性和有效性尚未确立。

　　七、特殊人群用药需谨慎

　　(一)孕妇

　　目前没有孕妇使用米哚妥林的数据，无法明确药物相关重大出生缺陷和流产的风险。但动物生殖研究显示，器官形成期向妊娠大鼠和兔子口服米哚妥林(剂量低于人类推荐剂量)，会导致胚胎 - 胎儿毒性，包括晚期胚胎 - 胎儿死亡、出生体重降低和生长延迟等情况。所以，要告知孕妇药物对胎儿的潜在风险。

　　(二)哺乳期

　　尚无米哚妥林及其活性代谢物在人乳中的存在情况、对哺乳婴儿的影响以及对乳汁分泌影响的数据。不过，哺乳期大鼠口服30mg/kg/天米哚妥林后1小时内，药物及其活性代谢物就进入了乳汁，且乳汁浓度约为血浆的5倍。由于可能对哺乳婴儿造成严重不良反应，建议女性在米哚妥林治疗期间及最后一剂后4个月内不要哺乳。

　　(三)有生殖潜力的女性和男性

　　启动米哚妥林治疗前7天内，建议对有生殖潜力的女性进行妊娠检测。女性在治疗期间及最后一剂后4个月应采取有效的避孕措施;男性有生殖潜力女性伴侣的，在治疗期间及停药后4个月也应采取有效的避孕措施。根据动物研究，米哚妥林可能损害有生殖潜力的男性和女性的生育力，但目前尚不清楚这些影响是否可逆。

　　(四)儿科用药

　　米哚妥林在儿科患者中的安全性和有效性尚未得到确立，因此在使用时需格外谨慎。

　　(五)老年用药

　　在米哚妥林的临床研究中，142例晚期SM患者中有64例(45%)年龄≥65岁，16例(11%)年龄≥75岁。结果显示，≥65岁患者与年轻患者的安全性或缓解率无总体差异，但不排除老年人可能更敏感。而在AML临床研究中，未纳入足够数量的≥65岁患者，无法确定其与年轻患者的反应差异。一般来说，老年患者用药需谨慎，要考虑患者是否适合联用化疗，以及合并疾病或其他药物治疗的频率更高等因素。

　　八、药物过量情况不明

　　目前，关于米哚妥林药物过量的相关信息尚不明确。

　　九、药代动力学特征解析

　　(一)时间依赖性特征

　　米哚妥林表现出时间依赖性药代动力学特征，最低浓度(Cmin)在首周内最初升高并达到最高值，随后在约28天后降至稳态。CGP62221的药代动力学呈现相似趋势，而CGP52421的血浆浓度在治疗一个月后持续升高。当RYDAPT以50mg每日两次或100mg每日两次随餐给药时，米哚妥林、CGP62221和CGP52421的最高Cmin和稳态浓度相似。

　　(二)吸收情况

　　在空腹状态下，达峰浓度时间(Tmax)出现在给药后1至3小时之间。与空腹给药相比，RYDAPT与标准餐(457卡路里，50g脂肪，21g蛋白质，18g碳水化合物)同服时，米哚妥林暴露量(以AUCinf表示)增加1.2倍;与高脂餐(1007卡路里，66g脂肪，32g蛋白质，64g碳水化合物)同服时，暴露量增加1.6倍。标准餐和高脂餐分别使米哚妥林的最大浓度(Cmax)较空腹状态降低20%和27%。随标准餐或高脂餐给药时，Tmax延迟(中位Tmax = 2.5至3小时)。

　　(三)分布特点

　　米哚妥林的几何平均分布容积(变异系数%)估计为95.2L(31%)。米哚妥林及其代谢物在体外主要分布于血浆中。米哚妥林、CGP62221和CGP52421在体外与血浆蛋白的结合率均超过99.8%，其中米哚妥林主要与α1 - 酸性糖蛋白结合。

　　(四)消除过程

　　米哚妥林的几何平均末端半衰期(变异系数%)为19小时(39%)，CGP62221为32小时(31%)，CGP52421为482小时(25%)。

　　(五)代谢途径

　　米哚妥林主要通过CYP3A4代谢。CGP62221和CGP52421(均值±标准差)分别占总循环放射性的28±2.7%和38±6.6%。

　　(六)排泄方式

　　粪便排泄占回收剂量的95%，其中91%以代谢物形式排泄，4%为未代谢的米哚妥林。仅5%的回收剂量出现在尿液中。

　　米哚妥林作为一款重要的多激酶抑制剂，在癌症治疗中具有独特的地位。患者在使用过程中，一定要严格遵循医嘱，了解药物的各项信息，以确保治疗的安全和有效。