恩考芬尼(康奈非尼、Encorafenib、Braftovi)：适应症、用法用量、给药方式、不良反应等其他注意事项

　　在癌症治疗领域，针对特定基因突变的靶向药物为患者带来了新的希望。恩考芬尼(康奈非尼、Encorafenib、Braftovi)便是这样一款具有重要意义的口服小分子BRAF激酶抑制剂。一帮医将围绕恩考芬尼的作用功效、用药方法、副作用及应对策略等方面展开详细介绍，帮助大家更好地了解这款药物。

　　一、药物基本信息

　　恩考芬尼由美国Array BioPharma公司精心研发，其作用机制在于靶向阻断BRAF V600E/K突变蛋白活性，进而抑制MAPK信号通路的异常激活。该药物凭借其显著的治疗效果，已获得美国食品药品监督管理局(FDA)以及中国国家药品监督管理局(NMPA)的批准，成为治疗特定癌症的有力武器。

　　二、适应症范围

　　(一)黑色素瘤

　　恩考芬尼联合比美替尼(binimetinib)，专为经FDA批准的检测方法确诊为BRAF V600E或V600K突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤患者设计，为这类患者提供了有效的治疗选择。

　　(二)结直肠癌

　　联合治疗方案：恩考芬尼联合西妥昔单抗(cetuximab)及mFOLFOX6方案(改良氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂方案)，适用于经FDA批准的检测方法确诊为BRAF V600E突变阳性的转移性结直肠癌患者。此适应症基于缓解率和缓解持续时间获得加速批准，后续持续批准取决于验证性试验中对临床获益的确认和描述。

　　其他适用情况：恩考芬尼联合西妥昔单抗，还可用于经FDA批准的检测方法确诊为BRAF V600E突变阳性、且接受过既往治疗的成年转移性结直肠癌患者。

　　(三)非小细胞肺癌

　　恩考芬尼联合比美替尼，适用于经FDA批准的检测方法确诊为BRAF V600E突变阳性的成年转移性非小细胞肺癌患者，为这部分患者带来了新的治疗希望。

　　(四)用法限制

　　需要注意的是，恩考芬尼并不适用于BRAF野生型黑色素瘤、BRAF野生型结直肠癌或BRAF野生型非小细胞肺癌患者的治疗，精准用药才能发挥其最佳疗效。

　　三、用法用量指南

　　(一)患者选择

　　在使用恩考芬尼前，准确确认患者的基因突变情况至关重要。

　　黑色素瘤患者：对于BRAF V600E或V600K突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤患者，需通过肿瘤标本确认存在相应突变。

　　结直肠癌患者：BRAF V600E突变阳性的转移性结直肠癌(CRC)患者，开始用药前要通过血浆或肿瘤组织确认突变。若血浆标本未检测到突变，需进一步检测肿瘤组织。

　　非小细胞肺癌患者：BRAF V600E突变阳性的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者，同样需通过肿瘤或血浆标本确认突变，血浆标本未检测到突变时检测肿瘤组织。

　　(二)推荐剂量

　　黑色素瘤及非小细胞肺癌：针对BRAF V600E或V600K突变阳性不可切除/转移性黑色素瘤及BRAF V600E突变阳性转移性非小细胞肺癌，恩考芬尼的推荐剂量为450mg(6粒75mg胶囊)，每日口服1次，联合比美替尼治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。关于比美替尼的推荐剂量，可参见其处方信息。

　　结直肠癌：对于BRAF V600E突变阳性转移性结直肠癌，恩考芬尼的推荐剂量为300mg(4粒75mg胶囊)，每日口服1次。可联合每2周给药1次的西妥昔单抗联合mFOLFOX6方案，或每周给药1次的西妥昔单抗进行治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

　　(三)给药方式

　　恩考芬尼的服用较为灵活，可随餐或空腹服用。若患者错过一剂恩考芬尼，且距离下一剂给药时间不足12小时，则无需补服。若服用后发生呕吐，也无需额外补服，按原计划进行下一剂给药即可。

　　(四)不良反应相关的剂量调整

　　在联合治疗过程中，若比美替尼暂停给药，对于BRAF V600E或V600K突变阳性不可切除/转移性黑色素瘤或BRAF V600E突变阳性转移性非小细胞肺癌患者，需将恩考芬尼剂量降至最大300mg(4粒75mg胶囊)，每日1次，直至比美替尼恢复给药。

　　四、不良反应情况

　　(一)黑色素瘤

　　恩考芬尼联合比美替尼治疗黑色素瘤时，最常见的不良反应(发生率≥25%)包括疲劳、恶心、呕吐、腹痛和关节痛，患者在使用过程中需密切关注这些症状。

　　(二)结直肠癌

　　联合mFOLFOX6方案及西妥昔单抗：此时最常见的不良反应(发生率≥25%)有周围神经病变、恶心、疲劳、皮疹、腹泻、食欲下降、呕吐、出血、腹痛和发热。

　　联合西妥昔单抗：最常见的不良反应(发生率≥25%)为疲劳、恶心、腹泻、痤疮样皮炎、腹痛、食欲下降、关节痛和皮疹。

　　(三)非小细胞肺癌

　　恩考芬尼联合比美替尼治疗非小细胞肺癌时，最常见的不良反应(发生率≥25%)包括疲劳、恶心、腹泻、肌肉骨骼疼痛、呕吐、腹痛、视力损害、便秘、呼吸困难、皮疹和咳嗽。

　　五、禁忌症与注意事项

　　(一)禁忌症

　　目前，恩考芬尼的禁忌症尚不明确，但在使用过程中仍需严格遵循相关注意事项。

　　(二)注意事项

　　新发性原发性恶性肿瘤

　　皮肤性恶性肿瘤：在接受BRAF抑制剂治疗的患者中，已观察到皮肤及非皮肤性新发性原发性恶性肿瘤，使用恩考芬尼时也可能出现此类情况。因此，在开始治疗前、治疗期间每2个月，以及停止治疗后长达6个月内，应进行皮肤学评估。对可疑皮肤病变需通过手术切除及皮肤病理学评估进行处理。对于新发性原发性皮肤性恶性肿瘤，不建议调整恩考芬尼剂量。

　　非皮肤性恶性肿瘤：基于其作用机制，恩考芬尼可能通过突变或其他机制促进与RAS激活相关的恶性肿瘤发生。需密切监测接受恩考芬尼治疗的患者是否出现非皮肤性恶性肿瘤的体征和症状。若患者发生RAS突变阳性的非皮肤性恶性肿瘤，应停用恩考芬尼。

　　BRAF野生型肿瘤中的肿瘤促进作用：体外实验表明，BRAF抑制剂暴露会导致BRAF野生型细胞中MAP激酶信号通路反常激活，并增加细胞增殖。因此，在开始使用恩考芬尼前，务必确认患者存在BRAF V600E或V600K突变。

　　心肌病：接受恩考芬尼联合比美替尼治疗的患者中，已报告发生心肌病，表现为左心室功能障碍，可伴随有症状或无症状的射血分数降低。在开始治疗前、开始治疗后1个月，以及治疗期间每2 - 3个月，需通过超声心动图或MUGA扫描评估左心室射血分数。对于基线左心室射血分数低于50%或低于机构正常下限的患者，尚未确定恩考芬尼联合比美替尼治疗的安全性。接受恩考芬尼治疗的心血管疾病风险因素患者应接受密切监测，并根据不良反应的严重程度，暂停给药、降低剂量或永久停药。

　　肝毒性：恩考芬尼联合比美替尼给药时可能发生肝毒性。在开始使用恩考芬尼前、治疗期间每月，以及根据临床需要，应监测肝功能实验室指标，根据不良反应的严重程度，暂停给药、降低剂量或永久停药。

　　出血：在COLUMBUS试验中，接受恩考芬尼联合比美替尼治疗的患者中，19%发生出血事件，3.2%发生3级或更高级别出血。最常见的出血事件为胃肠道出血，包括直肠出血(4.2%)、便血(3.1%)和痔出血(1%)。1.6%的患者在新发或进展性脑转移情况下发生致命性颅内出血。根据不良反应的严重程度，可暂停给药、降低剂量或永久停药。

　　葡萄膜炎：接受恩考芬尼联合比美替尼治疗的患者中，已报告发生葡萄膜炎(包括虹膜炎和虹膜睫状体炎)。每次就诊时需评估患者是否出现视觉症状，应定期进行眼科评估，出现新发或加重的视觉障碍时也需评估，并对新发或持续存在的眼科异常发现进行随访。根据不良反应的严重程度，可暂停给药、降低剂量或永久停药。

　　QT间期延长：在部分患者中，恩考芬尼与剂量依赖性QT间期延长相关。需监测已存在QT间期延长风险或有显著风险发生QT间期延长的患者，包括已知长QT综合征患者、有临床意义的心动过缓患者、严重或未控制的心力衰竭患者，以及正在使用其他可能导致QT间期延长的药物的患者。在开始使用恩考芬尼前及治疗期间，应纠正低钾血症和低镁血症。若患者QTc间期>500毫秒，应暂停给药、降低剂量或永久停药。

　　胚胎 - 胎儿毒性：基于其作用机制，孕妇使用恩考芬尼可能对胎儿造成伤害。应告知孕妇及有生育潜力的女性恩考芬尼对胎儿的潜在风险。由于恩考芬尼可能导致激素类避孕药失效，因此应告知有生育潜力的女性在治疗期间及最后一剂恩考芬尼给药后2周内，使用有效的非激素类避孕方法。

　　恩考芬尼单药治疗相关风险：与恩考芬尼联合比美替尼治疗相比，恩考芬尼单药治疗时某些不良反应的发生风险增加。在COLUMBUS试验中，接受恩考芬尼单药治疗的患者中，3级或4级皮肤反应发生率为21%，而接受恩考芬尼联合比美替尼治疗的患者中该发生率仅为2%。若比美替尼暂时停用或永久停用，应按推荐剂量降低恩考芬尼的剂量。

　　联合治疗相关风险：恩考芬尼获批的联合治疗方案包括与比美替尼联用、与西妥昔单抗联用、与西妥昔单抗及mFOLFOX6方案联用。有关额外风险信息，应查阅比美替尼、西妥昔单抗的处方信息，以及mFOLFOX6方案中各单药的产品信息。

　　六、特殊人群用药

　　(一)妊娠期用药

　　基于其作用机制，孕妇使用恩考芬尼可能对胎儿造成伤害。目前尚无恩考芬尼在妊娠期使用的临床数据，应告知孕妇及有生育潜力的女性恩考芬尼对胎儿的潜在风险。

　　(二)哺乳期用药

　　目前尚无关于恩考芬尼或其代谢产物在人乳汁中的存在情况、对母乳喂养婴儿的影响及对乳汁分泌影响的数据。由于恩考芬尼可能对母乳喂养婴儿造成严重不良反应，建议女性在恩考芬尼治疗期间及最后一剂给药后2周内不要进行母乳喂养。

　　(三)有生育潜力的女性和男性

　　在开始使用恩考芬尼前，需确认有生育潜力女性的妊娠状态。建议有生育潜力的女性在恩考芬尼治疗期间及最后一剂给药后2周内采取有效的避孕措施。由于恩考芬尼可能导致激素类避孕药失效，应告知患者使用非激素类避孕方法。

　　(四)儿科用药

　　恩考芬尼在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定，因此不建议儿科患者使用。

　　(五)老年用药

　　未观察到老年患者与年轻患者在恩考芬尼联合比美替尼、恩考芬尼联合西妥昔单抗，或恩考芬尼联合西妥昔单抗及mFOLFOX6方案的安全性或有效性上存在总体差异，老年患者可在医生指导下使用。

　　(六)肝功能损害

　　轻度肝功能损害(Child - Pugh A级)患者使用恩考芬尼无需调整剂量。中度(Child - Pugh B级)或重度(Child - Pugh C级)肝功能损害患者的推荐剂量尚未确定，使用时应谨慎。

　　七、药物相互作用

　　(一)其他药物对恩考芬尼的影响

　　强效或中效CYP3A4抑制剂：恩考芬尼与强效或中效CYP3A4抑制剂联用时，会升高恩考芬尼的血浆浓度，可能增加恩考芬尼相关不良反应的发生风险。应避免将恩考芬尼与强效或中效CYP3A4抑制剂(包括葡萄柚汁)联用。若无法避免联用，需降低恩考芬尼的剂量。

　　强效CYP3A4诱导剂：恩考芬尼与强效CYP3A4诱导剂联用时，可能降低恩考芬尼的血浆浓度，进而可能降低恩考芬尼的疗效。应避免将恩考芬尼与强效CYP3A4诱导剂联用。

　　(二)恩考芬尼对其他药物的影响

　　敏感CYP3A4底物：恩考芬尼在达到稳态时是强效CYP3A4诱导剂。恩考芬尼与CYP3A4底物(包括激素类避孕药)联用时，可能降低后者的血浆浓度，从而可能降低这些底物的疗效。应避免将恩考芬尼与“血浆浓度降低可能导致疗效下降”的CYP3A4底物联用。若无法避免联用，需参考该CYP3A4底物的药品说明书以获取用药建议。

　　OATP1B1、OATP1B3或BCRP底物：恩考芬尼与OATP1B1(有机阴离子转运多肽1B1)、OATP1B3(有机阴离子转运多肽1B3)或BCRP(乳腺癌耐药蛋白)底物联用时，可能升高这些底物的浓度，进而可能增加其毒性风险。两者联用时，需密切监测患者是否出现“底物暴露量增加”相关的体征和症状，并考虑调整这些底物的剂量。

　　延长QT间期的药物：恩考芬尼与剂量依赖性QT间期延长相关。应避免将恩考芬尼与已知可延长QT/QTc间期的药物联用。

　　八、药物过量与药代动力学

　　(一)药物过量

　　由于恩考芬尼与血浆蛋白的结合率为86%，透析治疗恩考芬尼过量可能无效，因此在使用过程中应严格遵循医嘱，避免药物过量。

　　(二)药代动力学

　　在健康受试者及实体瘤患者(包括携带BRAF V600E或V600K突变的晚期不可切除或转移性皮肤黑色素瘤患者、BRAF V600E突变阳性转移性结直肠癌患者)中，对恩考芬尼的药代动力学特征进行了研究。

　　剂量与暴露量关系：单次给药时，在50mg至700mg剂量范围内(为最大推荐剂量450mg的0.1至1.6倍)，恩考芬尼的全身暴露量与剂量呈正比。每日一次给药时，在50mg至800mg剂量范围内(为最大推荐剂量450mg的0.1至1.8倍)，恩考芬尼的全身暴露量与剂量呈非正比关系(暴露量增加幅度低于剂量增加幅度)。

　　吸收：恩考芬尼的血药达峰时间(Tmax)中位数为2小时，药物吸收程度至少达到给药剂量的86%。给予单次100mg恩考芬尼(为最大推荐剂量450mg的0.2倍)，同时服用高脂肪、高热量膳食(含约150千卡蛋白质、350千卡碳水化合物、500千卡脂肪)，结果显示恩考芬尼的平均血药峰浓度(Cmax)降低36%，但对曲线下面积(AUC)无影响。

　　分布：恩考芬尼的表观分布容积几何平均值(变异系数)为164升(70%)。体外实验显示，恩考芬尼与血浆蛋白的结合率为86%，血药浓度与血浆药物浓度比值为0.58。

　　消除：在最大推荐剂量450mg下，恩考芬尼的终末半衰期(t₁/₂)平均值(变异系数)为3.5小时(17%);给药第1天的表观清除率为14升/小时(54%)，达到稳态时表观清除率升至32升/小时(59%)。

　　代谢：恩考芬尼主要经CYP3A4代谢(占比83%)，少量经CYP2C19(占比16%)和CYP2D6(占比1%)代谢。

　　排泄：给予单次100mg放射性标记的恩考芬尼后，47%的给药剂量(其中5%为原形药物)随粪便排出，47%的给药剂量(其中2%为原形药物)随尿液排出。

　　恩考芬尼作为一款针对特定基因突变的靶向药物，在黑色素瘤和结直肠癌的治疗中发挥着重要作用。然而，其使用过程中涉及诸多细节，包括适应症的选择、用法用量的精准把握、不良反应的监测与处理，以及特殊人群的用药注意事项等。患者在使用恩考芬尼时，务必严格遵循医生的指导，确保用药安全有效，为战胜疾病增添有力保障。