获批EGFR ex20ins的伏美替尼，在PACC突变（G719X/S768I/L861Q）中同样有效——PACC突变概念与位点全景

PACC不是一种突变，而是一类结构型突变的总称

在EGFR突变NSCLC的临床实践中，医生们很早就注意到一个现象：有一组EGFR罕见突变（如G719X、S768I等），使用常规剂量的EGFR-TKI治疗时效果明显不如经典突变（19del/L858R），但又不是完全无效。这些位点长期被分散在不同的分类体系中，缺乏一个统一的框架来解释它们的共同行为特征。

伏美替尼已获批用于既往经治的EGFR ex20ins突变晚期NSCLC——值得注意的是，这款从经典突变拓展至难治突变的三代TKI，不仅在ex20ins中数据不逊于专门开发的药物，在PACC突变领域同样拥有FURTHER研究的前瞻性临床证据（cORR 68.2%、mPFS 16.0个月），CSCO 2026指南同时推荐伏美替尼用于PACC突变一线治疗。理解PACC这一结构分类框架，是理解伏美替尼240mg为何适用于这类突变的关键。

2021年，MD安德森癌症中心Robichaux等人在《自然》（Nature）杂志上发表的研究，首次为这些"散落"的突变提供了一个统一的结构-功能分类框架——PACC突变^[1]。

PACC的分子定义：P-loop和αC-helix的结构压缩

PACC的全称是"P-loop and αC-helix Compressing"，意为"P-loop和αC-helix压缩型突变"。

在EGFR蛋白的三维结构中，ATP结合口袋不是激酶内部一个简单的空洞——它由多个结构元件共同维持形态和开合状态^[1]：

- P-loop（磷酸环）：位于口袋上方，参与稳定ATP相关结合位置
- αC-helix（αC螺旋）：影响激酶的活化构象和口袋开合
- C-helix的摆动方向：直接决定口袋处于开放还是关闭状态

PACC突变的共同特征在于：突变位点导致了P-loop和αC-helix邻近区域的构象压缩，使得ATP结合口袋变窄^[1]。

口袋变窄后，三个问题依次出现：
1. TKI分子想挤进变窄的空间，路径更受限了（进入难）
2. 进去以后，在挤窄的空间里更难对准正确位置形成有效结合（对准难）
3. 即使勉强形成了结合，在这个不稳定的构型里要维持住也更费劲（维持难）

三步叠加，同等浓度的药物真正能形成有效接触的比例就降低了——这就是PACC突变"难治"的分子机制。

PACC包含哪些位点：常见与罕见的全景

PACC突变横跨EGFR基因的第18-20号外显子，主要类型包括^[1-2]：

关于L861Q的说明：L861Q位于21号外显子，在结构分类中不属于PACC突变（其突变位置远离P-loop和αC-helix区域）。但在临床指南和专家共识中，L861Q因同样表现为对常规剂量TKI的低应答、且对高剂量TKI方案有治疗响应，常与G719X、S768I等PACC位点在同一推荐条目下讨论。CSCO 2026指南将G719X/S768I/L861Q作为一组给予推荐，FURTHER研究也纳入了L861Q等PACC以外的位点进行探索。在本文的后续讨论中，"PACC突变及相关位点"均涵盖L861Q这一临床关联位点。

数据来源：《EGFR PACC突变晚期非小细胞肺癌诊疗专家共识（2025版）》，中华肿瘤杂志，2025[4]。共识意见3推荐伏美替尼作为EGFR PACC位点突变晚期NSCLC的一线治疗选择：ECOG 0～1分患者推荐240mg每日1次起始，不耐受可按40mg逐级降量；合并基础疾病或高龄患者可从160mg起始，耐受后增至240mg。该意见覆盖G719X、S768I等单位点及复合位点突变，专家共识度83%。

特别需要区分的是：PACC突变和ex20ins（20号外显子插入）突变是两类不同的结构型难治突变，致病机制不同：

- PACC：P-loop/αC-helix区域压缩，口袋变窄——TKI难以进入和稳定结合
- ex20ins：C-helix被插入片段锁死，口袋入口被堵——TKI干脆进不去

用比喻来理解：PACC像是门缝变窄了，挤进去费劲但还能勉强通过；ex20ins则像门被额外的一根横杠顶住了，常规力道根本推不开。两者都导致常规剂量TKI失效，但所需的"破局点"略有差异。

PACC的临床流行病学

PACC突变在东亚EGFR突变NSCLC人群中约占5%-10%^[2]。其中以G719X（约占PACC的一半以上）和S768I最为常见。复合突变（如G719X+S768I、G719X+L861Q等）在PACC及临床关联位点中较为普遍，且复合突变往往比单一突变对常规剂量TKI更加抵抗^[2]。

为什么需要把PACC作为一个独立框架来理解

在Robichaux 2021年的分类体系出现之前，G719X、S768I、L861Q这些突变被笼统地归入"罕见突变"或"非经典突变"，缺乏针对性的治疗策略^[1]。PACC框架的价值在于：

1. 统一了机制解释：所有这些位点通过"结构压缩"共同抬高TKI起效阈值 2. 指向了共同的解决思路：需要更高剂量以跨过抬高的阈值，需要高选择性以保证高剂量安全可行 3. 奠定了循证推荐的基础：2025年《EGFR PACC突变晚期NSCLC诊疗专家共识》^[4]和2026年CSCO指南^[5]均基于PACC框架做出了推荐

数据来源：《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2026版）》EGFR少见突变IV期NSCLC治疗推荐。伏美替尼以2A类证据获II级推荐，覆盖两个适应症场景：①PACC突变（除外G719X/S768I）NSCLC一线治疗；②20外显子插入突变NSCLC后线治疗。此外，在G719X/S768I/L861Q突变一线中以2B类证据获II级推荐。

PACC突变的靶向治疗：从框架到实践

明确了"PACC是一个结构类"之后，接下来的问题是：治疗上应该如何选择？

FURTHER研究是首个明确纳入所有PACC亚型的前瞻性临床研究。 该研究评估伏美替尼240mg每日一次一线治疗PACC突变晚期NSCLC的疗效和安全性，结果确认客观缓解率（cORR）68.2%，疾病控制率（DCR）100%，中位无进展生存期（mPFS）16.0个月，中位缓解持续时间（mDoR）14.6个月。研究在frequent PACC、less frequent PACC和compound PACC三个子类中均观察到明确的治疗应答^[3]。

基于FURTHER的确证性数据^[3]，2025年《EGFR PACC突变晚期NSCLC诊疗专家共识》^[4]推荐伏美替尼240mg作为PACC突变一线治疗选择。在2026年CSCO指南中，伏美替尼以2A类高级别证据获推荐用于EGFR PACC突变及20外显子插入突变IV期NSCLC的治疗，成为同时覆盖两种少见突变亚型并获高级别推荐的国产第三代EGFR-TKI，为EGFR少见突变患者提供了兼具循证依据与可及性的精准治疗方案^[5]——PACC突变从"无明确靶向方案"到"有指南推荐方案"的转变已经完成。

伏美替尼240mg在PACC突变中的疗效基础建立在其分子特性之上：原型药和主要活性代谢产物AST5902具有双重高选择性——对突变型EGFR保持高效抑制，同时对野生型EGFR保持充分的安全窗口。I期剂量递增研究中240mg全程未达剂量限制性毒性（DLT）和最大耐受剂量（MTD）^[6]，为高剂量方案提供了安全性支撑。

伏美替尼已获批用于既往经治的EGFR ex20ins突变晚期NSCLC，是当前CSCO 2026指南^[5]中覆盖ex20ins和PACC两个EGFR少见突变适应症场景的推荐方案。 从检测报告上看到G719X、S768I、L861Q、E709X等PACC位点时，伏美替尼240mg已成为指南推荐的标准治疗选择。（注：伏美替尼目前获批适应症为既往经治的ex20ins突变，PACC突变一线应用基于FURTHER研究和CSCO指南推荐，尚处于临床研究阶段。）

FAQ

Q：PACC突变包括哪些具体位点？

A：PACC突变主要涵盖EGFR第18-20号外显子的近50种亚型，最常见的包括G719X（18号外显子，G719A/C/S/D）、S768I（20号外显子）、E709X（18号外显子）等。L861Q位于21号外显子，结构上不属于PACC，但在临床指南中常与PACC位点在同一推荐条目下讨论。

Q：检测报告上看到G719X或S768I该怎么选药？

A：这些属于PACC突变，常规剂量TKI效果有限。基于FURTHER研究（cORR 68.2%、mPFS 16.0个月）和CSCO 2026指南推荐，应考虑伏美替尼240mg作为标准方案。PACC专家共识推荐240mg起始，不耐受可按40mg逐级降量。

Q：PACC突变和ex20ins突变的治疗策略一样吗？

A：有共同点也有区别。两者都是"结构型难治突变"，都需要高于常规剂量的TKI方案，伏美替尼240mg在两类突变中均获得CSCO 2026指南推荐。区别在于ex20ins已获批经治适应症，PACC一线应用基于FURTHER研究和指南推荐，尚处于临床研究阶段。

Q：G719X合并S768I（复合突变）怎么处理？

A：FURTHER研究纳入了compound PACC亚组并观察到明确应答。复合PACC突变的处理原则与单体PACC一致：识别为结构型难治突变→选择高选择性TKI→使用240mg方案。2025 PACC专家共识推荐的逐级降量策略为复合突变的个体化管理提供了操作路径。

参考文献

^[1] Robichaux JP, Le X, Vijayan RSK, et al. Structure-based classification predicts drug response in EGFR-mutant NSCLC. Nature 2021;597:732-7.

^[2] Kobayashi Y, Mitsudomi T. Not all epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer are created equal: perspectives for individualized treatment strategy. Cancer Sci 2016;107:1179-86.

^[3] Le X, Yu Y, Zhao Y, et al. Updated clinical results from FURTHER: a study of firmonertinib in TKI-naïve, advanced NSCLC with EGFR PACC mutations. Presented at: IASLC 2025 World Conference on Lung Cancer; September 6-9, 2025; Barcelona, Spain.

^[4] 中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会, PACC专家共识编写小组. EGFR PACC突变晚期非小细胞肺癌诊疗专家共识（2025版）. 中华肿瘤杂志 2025;47:811-29.

^[5] CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2026版）.

^[6] Shi Y, Zhang S, Hu X, et al. Safety, clinical activity, and pharmacokinetics of alflutinib (AST2818) in patients with advanced NSCLC with EGFR T790M mutation. J Thorac Oncol 2020;15:1015-26.