G719X、S768I突变肺癌治疗有何新进展？《Cancer Cell》公布伏美替尼研究结果

2026年10月16日，《Cancer Cell》发表FURTHERⅠb期研究，报告伏美替尼一线治疗G719X、S768I等PACC相关突变晚期非小细胞肺癌的新结果。[1,2]在接受伏美替尼240 mg每日一次一线治疗的18例G719X和/或S768I患者中，13例出现经确认的肿瘤缩小，确认客观缓解率为72%。[1]

G719X、S768I为何需要专门的治疗证据？

G719X是EGFR第719位氨基酸发生不同替换的统称，常见形式包括G719A、G719C和G719S；S768I则是另一种具体EGFR突变。[1,3]这些位点同属常见PACC相关突变。PACC意为P环和αC螺旋压缩，是根据EGFR蛋白空间结构变化形成的分类，涵盖分布在不同外显子的多个突变位点。[1,3]

PACC突变可改变EGFR药物结合口袋附近的构象，影响不同靶向药物与突变蛋白的结合方式及抑制活性。[1,3]同属EGFR突变的患者，因具体位点和结构变化不同，对药物的反应也可能不同。针对G719X、S768I等人群建立专门的临床证据，有助于将治疗选择与实际突变背景对应起来。[3]

复合突变也是理解PACC治疗证据的重要背景。FURTHER论文分析GENIE v13数据库中470名PACC突变非小细胞肺癌患者，发现69%同时伴有其他EGFR变异，既包括两个PACC位点共存，也包括PACC与经典或经典样EGFR突变等组合。[1]例如，G719A合并S768I表示两个PACC位点同时存在。[1]

G719X、S768I及相关复合突变的对应关系[1,3]

一线治疗结果如何，指南怎样推荐？

FURTHER是一项全球多中心、开放标签Ⅰb期研究，PACC扩展队列将患者随机分配至伏美替尼160 mg或240 mg每日一次，分别有31例和29例接受治疗。[1]本次论文的数据截止日期为2025年6月3日，PACC队列中位随访16.5个月。[1]主要疗效终点为盲态独立中心审评确认的客观缓解率，评价患者是否达到完全或部分缓解，并经后续影像评估确认。[1]

FURTHER的PACC扩展队列要求患者既往未接受EGFR-TKI治疗，疗效分析则进一步按一线和经治情况报告。[1]一线结果对应尚未接受过系统治疗的患者，既往接受化疗等治疗的患者另行分析。[1]

在伏美替尼240 mg每日一次的一线治疗分析中，FURTHER同时提供了总体人群与不同突变亚组的数据。PACC一线总体疗效集纳入22例患者；按常见位点划分，G719X和/或S768I亚组为18例；按复合突变背景划分，复合PACC亚组为12例。[1]常见位点与复合突变属于不同分组维度，患者可能同时进入这两个亚组。[1]

FURTHER中伏美替尼240 mg每日一次一线治疗PACC相关突变的确认缓解结果[1]

伏美替尼的持续获益由另一组时间指标评价。在22例接受240 mg每日一次一线治疗的PACC患者中，中位无进展生存期为16.0个月（95%置信区间11.0个月至未达到）；在获得确认缓解的患者中，中位缓解持续时间为14.6个月（95%置信区间6.9个月至未达到）。[1]前者从开始治疗计算至疾病进展或死亡，后者从首次缓解计算至疾病进展或死亡，分别描述总体疾病控制与已获缓解患者的缓解维持时间。[1]

在国内临床推荐方面，《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南2026》将伏美替尼用于G719X/S768I突变Ⅳ期非小细胞肺癌的一线治疗列为Ⅱ级推荐、2B类证据；对于除G719X/S768I以外的PACC突变，其一线治疗推荐为Ⅱ级、2A类证据。[4]指南依据此前公开的FURTHER会议研究结果作出相关推荐，本次《Cancer Cell》正式论文进一步公开了临床疗效、亚组结果及机制研究细节。[1,4]

《EGFR PACC突变晚期非小细胞肺癌诊疗专家共识（2025版）》提出，基于目前证据，可考虑将伏美替尼作为EGFR PACC突变晚期非小细胞肺癌的一线治疗选择，并明确涵盖G719X、S768I等单一或复合位点突变患者，相关意见的专家共识度为83%。[3]对于这类患者，伏美替尼的临床依据已包括专病共识、指南推荐和针对PACC人群的前瞻性研究结果。[1,3,4]

FURTHER论文对伏美替尼的安全性评价为治疗相关不良反应总体可管理。[1]在接受240 mg每日一次、包含不同治疗线次的29例PACC患者中，≥3级治疗相关不良事件发生率为21%，因治疗相关不良事件减量24%、中断给药38%，未发生因治疗相关不良事件停药。[1]腹泻和肝酶升高是PACC患者减量的主要原因；在240 mg组中，两类事件的任意级别发生率分别为72%和52%，≥3级分别为10%和7%。[1]

伏美替尼为何能抑制PACC相关突变？

FURTHER论文的分子建模显示，在G719S突变EGFR中，伏美替尼通过C797形成共价结合，其三氟乙氧基侧链还能在L792、P794形成的部分疏水口袋中增加接触点。[1]这一侧链与突变蛋白的额外接触，是论文提出的伏美替尼对PACC具有较强结合活性的结构依据。[1]

在同一Ba/F3细胞增殖实验中，伏美替尼对单一PACC细胞面板的平均半数抑制浓度（IC50）为26.8 nM，奥希替尼为71.8 nM；复合PACC面板分别为18.1 nM和55.9 nM。[1]IC50表示达到50%细胞增殖抑制所需的药物浓度，较低数值反映这一实验条件下较强的抑制活性，比较范围为论文测试的细胞模型。[1]

这一细胞研究面板包括14种单一PACC、4种PACC与PACC共存以及3种PACC与经典或经典样EGFR突变共存的模型。[1]

在携带G719A合并S768I的患者来源异种移植小鼠模型中，伏美替尼30 mg/kg和45 mg/kg对应的肿瘤生长抑制率分别为91%和94%。[1]论文还在G719A单一突变模型及其他复合突变模型中观察到抑瘤活性，使实验研究覆盖了不同PACC背景。[1]

基于FURTHER的疗效与安全性结果，全球随机Ⅲ期ALPACCA研究（FURMO-006，NCT07185997）正在比较伏美替尼240 mg每日一次与研究者选择的奥希替尼或阿法替尼，用于局部晚期或转移性EGFR PACC突变非小细胞肺癌的一线治疗。[1,2]该研究将直接比较相关治疗方案在同一PACC研究人群中的临床表现。[1]

参考文献

1. Le X, Wang J, Yu Y, et al. Firmonertinib in advanced non-small cell lung cancer with epidermal growth factor receptor P-loop and αC-helix compressing mutations. Cancer Cell. Published online October 16, 2026. DOI: 10.1016/j.ccell.2026.09.011.

2. The University of Texas MD Anderson Cancer Center. Structurally guided therapy shows promise for patients with specific EGFR-mutated lung cancer in Phase 1b trial. UT MD Anderson Research News. October 16, 2026.

3. 中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会, PACC专家共识编写小组. EGFR PACC突变晚期非小细胞肺癌诊疗专家共识（2025版）. 中华肿瘤杂志. 2025;47(9):811-829. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20250529-00247.

4. 中国临床肿瘤学会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南2026. 2026.