尼达尼布：治疗肺部疾病的激酶抑制剂全面解析

　　在医学持续进步的当下，针对各类肺部疾病的治疗药物不断推陈出新，尼达尼布作为激酶抑制剂中的一员，在特发性肺纤维化等病症的治疗领域备受瞩目。接下来，一帮医将深入剖析尼达尼布中文说明书的详细要点，帮助大家全面了解这一药物。

　　一、适应症

　　特发性肺纤维化：OFEV 适用于特发性肺纤维化(IPF)的成人患者治疗，为这类患者带来了新的治疗选择。

　　具有进展表型的慢性纤维性间质性肺病：对于成人慢性纤维化间质性肺疾病(ILD)的进展表型，OFEV 同样具有治疗效果，有助于控制病情发展。

　　系统性硬化症相关间质性肺病：OFEV 能够减缓成年系统性硬化相关间质性肺疾病(SSc - ILD)患者肺功能下降的速度，改善患者的生活质量。

　　二、用法用量

　　启动治疗：应由具备诊断和治疗 IPF 经验的医师开启本品治疗，确保用药的安全性和有效性。

　　推荐剂量：本品推荐剂量为每次 150mg，每日两次，给药间隔约 12 小时。不过，医生会根据患者耐受程度灵活调整剂量。若患者不耐受，可降低剂量至 100mg，每日两次。

　　用药注意事项：治疗开始前及给药过程中需定期检查肝功能。一旦出现肝功能异常，应及时降低剂量或停药。本品应与食物同服，用水送服整粒胶囊，切勿咀嚼或碾碎服用，因为目前尚不清楚咀嚼或碾碎胶囊对尼达尼布药代动力学的影响。若漏服一个剂量，应在下一计划服药时间继续服用推荐剂量，不应补服漏服的剂量，且每日最大剂量不应超过 300mg。

　　三、剂量调整

　　不良反应处理：除对症治疗外，本品的不良反应处理可包括降低剂量和暂时中断给药，直至特定不良反应缓解至允许继续治疗的水平。重新开始治疗时，可采用完整剂量(每次 150mg，每日两次)或降低的剂量(每次 100mg，每日两次)。若患者不能耐受每次 100mg，每日两次，则应停止本品治疗。

　　肝酶升高处理：肝酶升高可能需要调整剂量或中断治疗。当 AST 或 ALT 增高在 1.5 倍正常值上限(ULN)之内，且无中度肝损伤(ChildPughB)迹象时，可中断治疗或将本品降低剂量至每次 100mg，每日两次。当肝酶恢复至基线值时，重新使用本品降低剂量治疗，随后可增加至完整剂量。当 AST 或 ALT>1.5 倍 ULN，或有中度肝损伤(ChildPughB)的体征或症状时，应停用本品。

　　特殊人群用药：对于轻度肝损伤患者(ChildPughA 级)，应慎用本品。

　　四、特殊人群用药

　　儿童人群：目前尚未在临床试验中研究本品在儿童患者中的安全性和有效性，因此儿童用药需谨慎。

　　老年患者(≥65 岁)：与年龄小于 65 岁的患者相比，未在老年患者中观察到安全性和有效性的总体差异，无需根据患者年龄调整起始剂量。但对≥75 岁的患者更有可能需要通过降低剂量的方式来管理不良反应。

　　人种：基于群体药代动力学(PK)分析，无需调整本品的起始剂量。不过，黑人患者的安全性数据有限。

　　年龄、体重和性别：根据群体药代动力学分析，年龄和体重与尼达尼布暴露量有关，但影响不大，无需调整剂量。性别对尼达尼布的暴露量没有影响。

　　肾损伤：小于 1%的单剂量尼达尼布是通过肾脏排泄的，无需对轻度至中度肾损伤患者的起始剂量进行调整。但尚未在重度肾损伤(肌酐清除率<30ml/min)患者中对尼达尼布的安全性、有效性和药代动力学进行研究。

　　肝损伤：尼达尼布主要通过胆汁/粪便排泄消除(>90%)，其暴露量在肝损伤患者(ChildPughA、ChildPughB)中有所增加。在轻度肝损伤(ChildPughA)的患者慎用，且在进行不良反应管理时，应考虑中断或停止治疗。尚未在分类为 ChildPughB 和 C 级的肝损伤患者中进行尼达尼布的安全性和有效性的研究，因此不建议使用本品对中度(ChildPughB)和重度(ChildPughC)肝损伤患者进行治疗。

　　吸烟者：吸烟与本品的暴露量减少有关，可能改变本品的疗效。鼓励患者在接受本品治疗前停止吸烟，在使用本品期间应避免吸烟。

　　五、不良反应

　　肝酶升高与药物性肝损伤：可能出现较严重的药物性肝损伤，需密切关注肝功能指标。

　　胃肠道功能紊乱：包括腹泻、恶心呕吐等症状，影响患者的生活质量。

　　胚胎 - 胎儿毒性：会对胎儿造成损伤，妊娠女性用药需格外谨慎。

　　动脉血栓栓塞事件：例如心肌梗死等，增加了心血管疾病的风险。

　　高危出血：对血管内皮生长因子受体(VEGFR)的抑制可能伴有出血风险升高。

　　胃肠道穿孔：考虑到尼达尼布的作用机制，患者出现胃肠道穿孔的风险可能会增加。

　　肾病蛋白尿范围：可能影响肾脏功能。

　　六、禁忌

　　孕妇禁用，以防对胎儿造成损害。

　　中重度肝损伤患者禁用，避免加重肝脏负担。

　　对大豆花生过敏者禁用，因为本品软胶囊含有大豆卵磷脂，可能引发过敏反应。其余禁忌尚未明确。

　　七、尼达尼布贮存方法

　　本品应储存在 20°C 至 25°C(68°F 至 77°F)，允许在 15°C 至 30°C(59°F 至 86°F)下进行运输。需避免暴露在高湿度环境中，避免过热。如果重新包装，应使用 USP 密封容器。

　　八、适用人群

　　尼达尼布主要适用于特发性肺纤维化(IPF)成人患者的治疗，为他们提供了有效的治疗手段。

　　九、药物相互作用

　　P - 糖蛋白(P - gp)：尼达尼布是 P - gp 的底物。联合给予 P - gp 强效抑制剂酮康唑，可使尼达尼布暴露量增加;联合使用 P - gp 强效诱导剂利福平，可使尼达尼布暴露量下降。与 P - gp 强效抑制剂联合给药时，应密切监测患者对尼达尼布的耐受性，处理不良反应可能需要中断、降低剂量或停止本品治疗。P - gp 强效诱导剂可降低尼达尼布暴露量，应考虑选择无 P - gp 诱导作用的或诱导作用极小的替代性合并用药。

　　食物：建议本品与食物同时服用，以提高药物的吸收和利用。

　　细胞色素(CYP) - 酶：尼达尼布的生物转换仅少量依赖 CYP 途径，与基于 CYP 代谢的药物发生相互作用的可能性很低。

　　与其他药物联合给药：尚未对尼达尼布与激素类避孕药的潜在相互作用进行探索。在临床试验中，与质子泵抑制剂或组胺 H2 拮抗剂联合给药对尼达尼布的暴露量没有影响。

　　抗凝剂：尼达尼布是一种 VEGFR 抑制剂，可能会增加出血风险。应密切监测接受全剂量抗凝治疗的患者以防出血，必要时调整抗凝治疗。

　　十、有效期、剂型与生产厂家

　　有效期：24 个月，需在有效期内使用。

　　剂型：片剂，方便患者服用。

　　生产厂家：印度 Glenmark，保证了药品的质量和生产标准。

　　十一、成分与性状

　　成分：Nintedanib 以乙醇磺酸盐(磺酸盐)的形式出现，其化学名称为 1h - 吲哚 - 6 - 羧酸，2,3 - 二氢 - 3 - [[[4 - [甲基[(4 - 甲基 - 1 - 哌嗪基)乙酰基]氨基]苯基]氨基]苯亚甲基] - 2 - 氧基，甲酯，(3Z) - ，乙醇磺酸盐(1:1)。OFEV 的活性成分如下：填充材料：甘油三酯、硬脂肪、卵磷脂。

　　性状：片剂，外观和质地符合药品标准。

　　十二、注意事项

　　胃肠道疾病

　　腹泻：在两项 INPULSIS 试验中，腹泻为最常见的胃肠道事件。多数患者症状为轻度至中度，发生于治疗初期 3 个月内。腹泻可能导致药物剂量降低或停止治疗。应在首次出现腹泻时采用适当的补液和止泻药物进行治疗，并可能需要中断治疗。可采用降低的剂量或完整剂量恢复本品治疗。若重度腹泻持续存在，应停止本品治疗。

　　恶心和呕吐：恶心和呕吐是常被报告的不良事件，多数患者症状为轻度至中度。若症状持续存在，可能需要减量或中断治疗。可采用降低的剂量或完整剂量恢复治疗。若重度症状持续存在，应停止本品治疗。腹泻和呕吐可能导致脱水和/或电解质紊乱。

　　肝功能：尚未在中度(ChildPughB)或重度(ChildPughC)肝损伤患者中研究本品的安全性和有效性，因此禁用。轻度肝损伤患者应谨慎使用，并接受降低剂量治疗。尼达尼布给药可伴有肝酶和胆红素升高，在降低剂量或中断治疗时，氨基转移酶和胆红素的升高是可逆的。应定期进行肝功能检查，肝酶升高可能需要调整剂量或中断治疗。体重低于 65kg、亚洲人及女性患者具有更高的肝酶升高的风险，建议密切监测。若检查到氨基转移酶增高在 1.5 倍正常值上限(ULN)之内，且无中度肝损伤迹象时，建议降低剂量或中断本品治疗，并密切监测患者。一旦氨基转移酶恢复至基线值，可重新开始治疗并增加剂量。若任何肝功能检测指标升高伴有肝损伤的临床体征或症状，应永久性停止本品治疗。

　　出血：对血管内皮生长因子受体(VEGFR)的抑制可能伴有出血风险升高。在使用本品的两项 INPULSIS 试验中，尼达尼布治疗组患者发生出血性不良事件的频率略高于安慰剂组。仅在预期获益超过潜在风险的情况下，才给予具有出血风险的患者本品治疗。上市后已观察到非严重和严重的出血事件，其中一部分是致死性的。

　　胚胎 - 胎儿毒性：根据动物研究结果及其作用机制，妊娠女性给药后，本品会对胎儿造成危害。应告知妊娠女性本品对胎儿的潜在风险，有生育能力的女性在接受本品治疗期间应避免怀孕，并采取有效避孕措施。接受本品给药前，要检查妊娠状态。

　　动脉血栓栓塞：两项 INPULSIS 试验排除了伴有近期心肌梗死或中风病史的患者。所报告的动脉血栓栓塞事件很少，但尼达尼布治疗组中发生心肌梗死的患者百分数与安慰剂组相比更高。对具有较高心血管风险的患者，应谨慎治疗。对出现急性心肌缺血体征或症状的患者，应考虑中断治疗。

　　静脉血栓栓塞：在两项 INPULSIS 试验中，未观察到接受尼达尼布治疗的患者中静脉血栓栓塞的风险升高，但考虑到尼达尼布的作用机制，患者发生血栓栓塞事件的风险可能会增加。

　　胃肠道穿孔：在两项 INPULSIS 试验中，未观察到接受尼达尼布治疗的患者中胃肠道穿孔的风险增加，但考虑到尼达尼布的作用机制，患者出现胃肠道穿孔的风险可能会增加。对有相关病史或合并使用某些药物的患者进行治疗时，尤其应谨慎。应在重大手术后至少 4 周才开始本品治疗。在出现胃肠道穿孔的患者中应永久性停止本品治疗。

　　高血压：本品可能会引起血压升高，应定期检测全身血压。

　　伤口愈合并发症：在两项 INPULSIS 试验中并未观察到影响伤口愈合的频率有所增加，但考虑到作用机制，尼达尼布可能会影响伤口愈合。应根据伤口充分愈合的临床判断开始或恢复本品的治疗。

　　QT 间期影响：在临床试验计划中，未发现尼达尼布延长 QT 间期的证据。但当给予可能出现 QTc 延长的患者尼达尼布治疗时，应该比较谨慎。

　　大豆卵磷脂：本品软胶囊含有大豆卵磷脂，对大豆过敏的患者食用大豆类产品可引发过敏反应，包括严重速发过敏反应。对花生蛋白过敏的患者对于大豆制品发生严重反应的风险也同时增加。

　　对驾驶和操纵机器能力的影响：尚无本品对于驾驶和操纵机器能力影响的研究。建议患者在使用本品治疗期间应谨慎驾驶或操纵机器。

　　十三、孕妇及哺乳期妇女用药

　　有生育能力的妇女以及避孕：尼达尼布可导致人类胎儿损害。建议具有生育能力的女性在接受本品治疗时应避免怀孕，在接受本品治疗期间以及最后一次服药后至少 3 个月内应采取有效的避孕措施。由于尚未研究尼达尼布对激素类避孕药的代谢和疗效的影响，应使用屏障法作为第二种避孕方式来避免妊娠。

　　妊娠：尚无在妊娠妇女中使用本品的资料，但在动物中实施的临床前研究显示了该药物的生殖毒性。由于尼达尼布也可能对人类的胎儿造成伤害，故妊娠期间不得使用，至少在使用本品治疗前应进行妊娠试验。如果女性患者在接受本品治疗期间怀孕，应通知医生或药剂师，并考虑终止治疗。

　　哺乳：尚无尼达尼布及其代谢产物在人类乳汁中排泄的资料。临床前研究显示少量的尼达尼布及其代谢产物被分泌至哺乳大鼠的乳汁中，无法排除本品对新生儿/婴儿的风险。使用本品治疗期间应停止哺乳。

　　生育力：基于临床前研究，尚无男性生育能力受损的证据。在与人体最大推荐剂量(MRHD)150mg 每日两次相当的系统暴露水平下，尚无证据表明雌性大鼠的生育能力受损。

　　十四、儿童与老年用药

　　儿童用药：尚未在儿童和青少年中实施临床试验，儿童用药需进一步研究。

　　老年用药：与年龄小于 65 岁的患者相比，未在老年患者中观察到安全性和有效性的总体差异，无需根据患者年龄调整起始剂量。但对≥75 岁的患者更有可能需要通过降低剂量的方式来管理不良反应。

　　尼达尼布作为一种重要的治疗药物，在肺部疾病治疗中发挥着关键作用。但在使用过程中，必须严格遵循说明书的要求，充分考虑各种因素，确保用药的安全和有效。