乌帕替尼治疗巨细胞动脉炎III期成果耀眼：46.4%患者持续缓解，欧盟率先获批口服靶向JAK抑制剂

　　2025年4月2日，国际医学界迎来一则重磅消息——国际权威学术期刊《新英格兰医学杂志》(NEJM)发表了一项具有里程碑意义的全球多中心、随机双盲临床试验：“A Phase 3 Trial of Upadacitinib for Giant - Cell Arteritis”(乌帕替尼3期SELECT - GCA试验)。该试验聚焦巨细胞动脉炎(Giant Cell Arteritis, GCA)的治疗，为众多患者带来了新的希望。与此同时，基于试验数据，4月9日欧盟委员会(EC)批准乌帕替尼用于治疗GCA成人患者，使其成为欧盟、冰岛、列支敦士登以及挪威首个且唯一获批用于治疗GCA成年患者的口服JAK抑制剂。

　　一、研究速览：关键信息全知晓

　　(一)研究背景：GCA治疗困境待解

　　GCA是一种主要累及大中动脉的血管炎性疾病，好发于50岁以上人群，其中女性占比约70%。患者常出现头痛、颞部疼痛、视力障碍等临床表现，严重时还可能引发失明、卒中或主动脉瘤等严重并发症。目前，糖皮质激素(GC)仍是GCA的治疗基石，但约50% - 80%的患者在激素减量过程中会出现复发情况。而且，长期激素治疗带来的感染和骨质疏松等并发症，进一步加重了患者的疾病负担。在这样的背景下，寻找更有效的治疗方法迫在眉睫。

　　乌帕替尼作为一种高选择性的口服JAK1抑制剂，凭借其精准阻断JAK/STAT信号通路的机制优势，以及在类风湿关节炎等免疫介导疾病中的成功经验，为老年GCA患者治疗提供了更便捷、安全的选择。

　　(二)研究方法：严谨设计保结果可靠

　　SELECT - GCA是一项全球多中心、随机双盲、安慰剂对照的III期试验，覆盖了24个国家的100个研究中心，共纳入428例新发或复发的50岁及以上的GCA患者。研究采用2:1:1的随机分组方式，将患者分别分为三组：一组接受乌帕替尼15mg联合26周GC减量治疗(以下简称15mg组);一组接受7.5mg剂量的乌帕替尼联合26周GC减量治疗(以下简称7.5mg组);还有一组接受安慰剂联合52周GC减量治疗(以下简称安慰剂组)。研究的主要终点为52周持续缓解率(定义为第12 - 52周无复发且严格遵循GC减量方案)，次要终点包括持续完全缓解率、复发风险及累积GC剂量等。

　　二、研究结果：多维度展现乌帕替尼优势

　　(一)主要终点：显著提升持续缓解率

　　在428例患者中，共有209例接受了15mg乌帕替尼联合26周GC减量治疗，107例接受了7.5mg剂量的乌帕替尼联合26周GC减量治疗，112例接受了安慰剂联合52周GC减量治疗，其中70%的患者为新发巨细胞动脉炎。

　　结果显示，15mg组52周持续缓解率达46.4%(95% CI 39.6 - 53.2)，显著高于安慰剂组的29.0%(20.6 - 37.5)(P = 0.002)，绝对差异达17.4%。而7.5mg组(41.1%)虽数值优于安慰剂，但未达统计学显著性。这一核心数据不仅验证了乌帕替尼在疾病控制中的有效性，更直接回答了临床实践中激素减量的关键问题——如何在减少激素暴露的同时维持疾病稳定。

　　(二)关键次要终点：多方面改善患者状况

　　降低累积类固醇暴露量：15mg组中位累积GC剂量为1615mg，较安慰剂组(2882mg)减少44%(P < 0.001)。进一步分析显示，15mg组额外使用的GC剂量仅为安慰剂组的4%(中位20.0mg vs. 512.5mg)。这大大减轻了患者的并发症风险，同时为临床医生提供了更灵活的治疗策略。

　　复发风险控制：15mg组的患者疾病复发风险较安慰剂降低43%(HR = 0.57，95% CI 0.40 - 0.83，P = 0.003)。其中，34.3%的患者在第52周前至少经历了一次疾病复发，而安慰剂组的患者中这一比例为55.6%(p = 0.001)。这表明乌帕替尼能有效降低患者的复发风险。

　　患者报告结局：15mg组疲劳评分(FACIT - F)和生活质量(SF - 36 PCS)较基线显著改善(P = 0.004与P = 0.002)，说明治疗不仅缓解了疾病症状，还切实改善了患者的生活质量。

　　(三)安全性结果：老年患者耐受性良好

　　在平均年龄71.1岁的老年患者群体中，乌帕替尼15mg组展现了良好的耐受性。头痛(16.3%)、关节痛(13.9%)、高血压(13.4%)等常见不良事件发生率与安慰剂相当。严重感染发生率为5.7%，低于安慰剂组(10.7%)。带状疱疹发生率为5.3%，均为非重症病例，与JAK抑制剂类效应一致。非黑色素瘤皮肤癌(2.4%)及其他肿瘤(1.9%)发生率与安慰剂无显著差异。研究中未观察到活动性结核、淋巴瘤或胃肠道穿孔等严重不良事件，且未报告重大心血管事件。这一结果与JAK抑制剂在其他免疫疾病中的安全性数据一致，表明乌帕替尼在GCA患者中的安全性风险可控。

　　三、本土化机遇：从欧洲到中国的转化之路

　　基于SELECT - GCA研究的数据，欧盟委员会(EC)已于2025年4月9日批准乌帕替尼用于治疗GCA成人患者，这无疑是一个重要的里程碑。

　　在中国，GCA的发病率低于1/10000，符合国家药监局药品审评中心(CDE)罕见病优先审评条件。目前，乌帕替尼的上市申请已进入优先审评通道，审评周期预计缩短至6 - 12个月。口服剂型可解决老年患者注射障碍，提升患者长期依从性，尤其适合合并糖尿病、骨质疏松等高风险患者。这为中国GCA患者带来了新的希望。

　　四、临床实践展望：开启口服靶向治疗新历程

　　乌帕替尼的获批将为GCA患者带来全新的治疗选择。其口服便捷性与精准机制使其在老年患者中具有独特优势，而其在激素减量中的突破性表现则为临床实践提供了全新思路。

　　对于新诊断患者，乌帕替尼联合短期激素方案可快速控制炎症，减少长期激素暴露;对于复发难治患者，其可作为替代或联合疗法，降低复发风险。随着中国CDE优先审评的推进，乌帕替尼有望在不久的将来为中国GCA患者带来切实获益，开启口服靶向治疗的新历程。

　　罕见病优先审评加速了药物可及，但我们也需认识到，要实现更好的治疗效果，还需加强医生教育，推动早期诊断与规范治疗，同时建立真实世界证据支持长期用药决策。未来，如何在临床实践中平衡激素减量速度与疾病控制稳定性，仍需进一步探索。相信随着研究的不断深入和临床实践的积累，乌帕替尼将为GCA患者带来更多的福音。