乌帕替尼长期安全性新验证：27000患者年研究揭示关键证据

　　在临床医学领域，免疫介导炎症性疾病(IMID)是一类常见且棘手的慢性疾病，涵盖了类风湿性关节炎(RA)、银屑病关节炎(PsA)、强直性脊柱炎(AS)、非放射学中轴型脊柱关节炎(nr - axSpA)、特应性皮炎(AD)、克罗恩病(CD)以及溃疡性结肠炎(UC)等多种病症。近年来，Janus激酶(JAK)抑制剂在IMIDs治疗领域的应用日益广泛，其长期安全性问题也随之成为医学界关注的焦点。

　　此前，ORAL Surveillance研究曾指出，在具有心血管风险因素的RA患者群体中，部分JAK抑制剂相较于TNF抑制剂，可能面临更高的风险。然而，该研究人群的特殊性使得其结论能否推广至其他JAK抑制剂以及其他IMIDs病种，成为亟待解决的疑问。

　　乌帕替尼：多病种治疗的JAK抑制剂新星

　　乌帕替尼作为一种口服、选择性且可逆的JAK抑制剂，已获得批准用于治疗包括RA、PsA、AD、UC、CD、axSpA在内的多种IMID疾病。本文将基于一项规模庞大的整合分析，该研究纳入8632例患者，总患者年数达27164，系统且全面地总结乌帕替尼在RA、PsA、中轴型脊柱关节炎(axSpA)、AD、CD和UC中的长期安全性特征，旨在为临床医生提供客观、详实的用药参考，助力临床决策。

　　研究全貌与核心成果剖析

　　研究设计精准，人群覆盖广泛

　　本研究采用描述性整合分析方法，精心汇集了16项II/III期临床试验的数据(数据截止至2024年8月15日)。此次分析共纳入8632例接受乌帕替尼治疗的患者，总暴露量高达27164.2患者年(PY)，堪称JAK抑制剂领域迄今为止规模最大的安全性分析之一。研究运用暴露调整后的不良事件发生率(EAIR)来精准评估安全性，并与活性对照组(阿达木单抗和甲氨蝶呤)进行细致对比。研究广泛覆盖七大适应证，各病种的暴露时间中位数存在差异，从nr - axSpA、CD、UC的约1年，到RA和AD的超过4年，充分体现了研究设计的科学性与全面性。

　　总体安全性表现：因病而异，风险可控

　　治疗期不良事件(TEAEs)的发生率因适应证的不同而有所变化，范围从AS患者的112.0/100PY到RA患者的401.1/100PY。其中，最常报告的TEAEs包括COVID - 19、上呼吸道感染、鼻咽炎、带状疱疹、尿路感染以及痤疮(主要见于AD患者)。严重TEAEs的发生率在AD患者中最低，为4.5/100PY，而在UC患者中最高，达11.0/100PY。与死亡相关的不良事件发生率较低，且多数与COVID - 19或心血管疾病相关，整体风险处于可控范围。

　　关键不良事件(AESIs)深度分析

　　感染风险：

　　严重感染：发生率在nr - axSpA患者中最低，为1.3/100PY，在UC患者中最高，为4.6/100PY。在RA人群中，乌帕替尼(2.9/100PY)与阿达木单抗(2.4/100PY)的发生率相近，显示出乌帕替尼在感染风险控制方面的稳定性。

　　机会性感染：发生率普遍较低(≤0.3/100PY)，但在AD人群中相对较高，为1.3 - 1.4/100PY，其中绝大多数为湿疹疱疹，提示在AD患者治疗中需加强监测。

　　带状疱疹：作为JAK抑制剂的已知风险，乌帕替尼组的发生率为2.4 - 6.6/100PY，在UC人群中呈较高趋势。在RA和PsA人群中，其发生率高于阿达木单抗和甲氨蝶呤对照组。在AD、CD和UC中，30mg剂量组显示出比15mg剂量组更高的趋势，提示存在剂量依赖性。不过，大多数带状疱疹病例为单皮节受累，眼科和中枢神经系统受累罕见，降低了严重后果的风险。

　　结核：在所有适应证和剂量中均少见(<0.1/100PY)，为乌帕替尼的安全性提供了有力支持。

　　恶性肿瘤：非黑色素瘤皮肤癌(NMSC)发生率在UC接受乌帕替尼30mg治疗的患者中最高，为1.4/100PY，但恶性肿瘤(非NMSC)发生率在所有治疗组和适应证中均<1.0/100PY。在RA和PsA人群中，乌帕替尼组的NMSC发生率数值上高于活性对照药，需引起临床关注。

　　心血管与血栓事件：

　　主要心血管不良事件(MACE)：发生率≤0.5/100PY。在RA和PsA中，与活性对照药发生率相近，表明乌帕替尼在心血管安全性方面表现良好。

　　静脉血栓栓塞(VTE)：发生率在0 - 0.9/100PY之间，在nr - axSpA(0.8/100 PY)和UC(0.9 - 1.0/100 PY)人群中相对较高。大多数发生MACE或VTE的患者基线时已存在≥1个心血管危险因素，提示在治疗前需对患者的心血管状况进行全面评估。

　　实验室异常：血红蛋白、中性粒细胞、淋巴细胞减少及肌酸激酶(CK)升高的发生率在不同疾病中存在差异，但多数异常为轻中度且一过性，一般不会对患者造成长期严重影响。

　　时间趋势与年龄分层：稳定性与差异性并存

　　时间趋势：严重感染、带状疱疹、恶性肿瘤、MACE和VTE的EAIR随时间推移保持稳定，未显示随治疗时间延长而累积增加的趋势，这为乌帕替尼的长期使用提供了安全性依据。

　　年龄分层：与<65岁患者相比，≥65岁老年患者的多种AESI(包括严重感染、带状疱疹、恶性肿瘤、VTE、贫血、肾功能不全和骨折)发生率更高，这与年龄相关的共病和脆弱性增加相符，提示在老年患者治疗中需更加谨慎。

　　乌帕替尼安全性深度解读与应对策略

　　安全性差异：多因素影响的结果

　　不同IMID患者群体的基线特征存在显著差异，如年龄分布、性别比例、疾病持续时间、既往治疗经历等，这些因素可能导致安全性结果的不同。例如，RA患者通常年龄较大且常伴有心血管风险因素，尽管MACE和VTE的绝对风险很低，医生仍需评估这类患者的个体心血管风险因素(如年龄、吸烟、高血压、糖尿病史等)，更加审慎地权衡治疗获益与潜在风险。临床医生在解读这些数据时，应结合患者的具体情况进行综合评估，以制定个性化的治疗方案。

　　获益与风险平衡：综合管理是关键

　　乌帕替尼在控制IMID疾病活动、改善患者症状和生活质量方面具有显著的疗效，这是其主要的治疗获益。然而，如带状疱疹、NMSC和CK升高等风险也不容忽视。临床医生应通过详细的患者教育，提高患者对这些潜在风险的认识，并采取相应的预防措施，如接种疫苗、定期皮肤检查等。同时，在治疗过程中应进行严密监测，以便及时发现和处理可能出现的不良反应。通过这种综合性的管理策略，可以在最大程度上发挥乌帕替尼的治疗优势，同时将其潜在风险控制在可接受范围内。

　　IBD患者特殊考量：精准用药，严密监测

　　数据显示，IBD(CD和UC)患者中严重感染和带状疱疹的发生率相对较高。此外，在UC和CD中，30mg剂量组的某些AESI(如带状疱疹)发生率有高于15mg剂量组的趋势，提示需要基于疗效和安全性反应尽量使用有效的最低剂量进行维持治疗。胃肠道穿孔的绝对风险虽然很低，但集中于有活动性病变、深溃疡或并发症(如狭窄、瘘管)的CD患者，这提示穿孔可能与疾病本身严重程度相关，而非完全由药物直接导致。对具有这些复杂因素的CD活动期患者，应保持高度警惕。IBD患者中出现贫血和淋巴细胞减少的比例较高，需结合疾病活动度和药物因素进行综合判断与监测，确保治疗的安全性和有效性。

　　综上所述，这项基于27000患者年的研究为乌帕替尼的长期安全性提供了坚实的新证据。临床医生在应用乌帕替尼时，应充分了解其安全性特征，结合患者具体情况制定个性化治疗方案，以实现最佳的治疗效果。