去势性前列腺癌新一线用药恩杂鲁胺(XTANDI)：作用功效、用药指南、副作用及应对策略

　　恩杂鲁胺(XTANDI，别名恩扎卢胺、enzalutamide、MDV 3100、Xylutide)，作为前列腺癌治疗领域的一款革新性药物，由美国Medivation制药公司与日本Astellas制药公司联合研发。它属于非甾体抗雄激素药物类别，专为治疗转移性去势抵抗性前列腺癌设计，为患者带来了新的治疗曙光。

       2012年，恩杂鲁胺顺利通过美国食品与药物管理局(FDA)的审批上市，随后在全球范围内得到广泛应用。2019年，恩杂鲁胺在中国也成功获批上市，并被纳入医保目录，有效减轻了前列腺癌患者的经济负担。

　　恩杂鲁胺适应症概览

　　恩杂鲁胺(XTANDI)作为雄激素受体抑制剂，主要适用于以下患者群体：

　　去势抵抗性前列腺癌(CRPC)患者

　　转移性去势敏感型前列腺癌(mCSPC)患者

　　生化复发且转移风险高的非转移性去势敏感型前列腺癌(nmCSPC，即高风险BCR)患者

　　恩杂鲁胺用法用量详解

　　推荐剂量

　　恩杂鲁胺(XTANDI)的推荐剂量为每日口服160毫克，可与食物同服或单独服用。服用时需整粒吞服胶囊或片剂，避免咀嚼、溶解、打开胶囊或切割、压碎、咀嚼药片。

　　给药方法

　　对于接受恩杂鲁胺(XTANDI)治疗去势抵抗性前列腺癌或转移性去势敏感前列腺癌的患者，应同时接受促性腺激素释放激素(GnRH)类似物治疗或进行双侧睾丸切除术。对于生化复发且转移风险高的非转移性去势敏感前列腺癌患者，则可根据情况选择是否使用GnRH类似物。

　　剂量调整策略

　　若患者出现≥3级或无法耐受的不良反应，应暂停恩杂鲁胺(XTANDI)一周或直至症状改善至≤2级，随后在必要时以相同或减少的剂量(120毫克或80毫克)恢复治疗。

　　强效CYP2C8抑制剂：应避免与强效CYP2C8抑制剂同时使用。若无法避免，则将恩杂鲁胺(XTANDI)剂量减少至80毫克每天一次。若停止共同给药，则恢复至之前使用的剂量。

　　强效CYP3A4诱导剂：应避免与强效CYP3A4诱导剂同时使用。若无法避免，则将恩杂鲁胺(XTANDI)剂量从160毫克增加至240毫克口服每天一次。若停止共同给药，则减少至之前使用的剂量。

　　恩杂鲁胺不良反应概述

　　恩杂鲁胺(XTANDI)治疗患者中，最常见的不良反应(发生率≥10%，且与安慰剂相比≥2%)包括肌肉骨骼疼痛、疲劳、潮热、便秘、食欲下降、腹泻、高血压、出血、跌倒、骨折和头痛。

　　恩杂鲁胺禁忌症说明

　　目前，恩杂鲁胺的禁忌症尚不明确。

　　恩杂鲁胺使用注意事项

　　癫痫发作风险

　　临床试验中已观察到癫痫发作情况，因此有癫痫病史或存在癫痫发作风险的患者应谨慎使用恩杂鲁胺(XTANDI)，并在使用过程中密切监测。

　　超敏反应处理

　　临床试验和上市后经验中已观察到超敏反应。如出现过敏症状，患者应暂时停用恩杂鲁胺(XTANDI)并立即就医。对于严重过敏反应，应永久停用。

　　缺血性心脏病监测

　　在使用恩杂鲁胺(XTANDI)期间，应密切监测患者的心脏状况，特别是那些有缺血性心脏病病史的患者。

　　跌倒和骨折预防

　　恩杂鲁胺(XTANDI)可能增加跌倒和骨折的风险，因此在使用期间应评估患者的跌倒风险，并采取相应的预防措施。

　　特殊人群用药指南

　　怀孕女性

　　恩杂鲁胺(XTANDI)在女性中的安全性和有效性尚未确定。根据动物生殖研究，该药物可能导致胎儿伤害和流产。因此，孕妇应避免使用。动物生殖研究中已观察到对怀孕小鼠和大鼠的不良发育影响。

　　哺乳期女性

　　目前尚无关于人乳中是否存在恩杂鲁胺(XTANDI)、该药物对母乳喂养婴儿的影响或该药物对产奶量的影响的信息。因此，哺乳期妇女在使用恩杂鲁胺(XTANDI)期间应暂停母乳喂养。

　　女性和男性生殖潜力：在使用恩杂鲁胺(XTANDI)期间，应采取适当的避孕措施以避免怀孕。对于具有生育潜力的男性患者，在使用期间和停药后的一段时间内也应采取避孕措施。

　　儿童使用

　　恩杂鲁胺(XTANDI)尚未在儿童患者中进行安全性和有效性的研究，因此儿童不应使用。

　　老年人使用

　　老年人在使用恩杂鲁胺(XTANDI)时应根据肾功能和整体健康状况调整剂量。无需根据年龄调整起始剂量，但应密切监测老年患者的反应，因为其不良反应可能与年轻患者不同。

　　肾损伤患者

　　对于轻度至中度肾功能不全的患者，无需调整恩杂鲁胺(XTANDI)的剂量。然而，对于严重肾功能不全和终末期肾病患者，使用时应谨慎，并根据患者具体情况调整剂量。

　　肝损伤患者

　　对于肝功能损害的患者，在使用恩杂鲁胺(XTANDI)时应根据患者具体情况调整剂量。尚未对严重肝功能损害患者进行专门研究，因此使用时应特别谨慎。

　　恩杂鲁胺药物相互作用解析

　　强效CYP2C8抑制剂

　　与吉非贝齐(一种强效CYP2C8抑制剂)共同给药可增加恩杂鲁胺及其活性代谢物N-去甲基恩杂鲁胺的血浆浓度，可能增加不良反应的发生率和严重程度。因此，应避免共同给药。若无法避免，则应减少恩杂鲁胺(XTANDI)的剂量。

　　强效CYP3A4诱导剂

　　与利福平(一种强效CYP3A4诱导剂和中度CYP2C8诱导剂)共同给药可降低恩杂鲁胺及其活性代谢物的血浆浓度，可能降低药效。因此，应避免共同给药。若无法避免，则应增加恩杂鲁胺(XTANDI)的剂量。

　　其他药物对恩杂鲁胺的影响

　　其他药物如伊曲康唑(一种强效CYP3A4抑制剂)可能对恩杂鲁胺(XTANDI)的药代动力学产生一定影响，但通常较小且不具有临床意义。在使用这些药物时，应根据患者具体情况调整恩杂鲁胺(XTANDI)的剂量。

　　恩杂鲁胺对其他药物的影响

　　恩杂鲁胺(XTANDI)可能对某些药物如咪达唑仑(一种敏感CYP3A4底物)、华法林(一种敏感的CYP2C9底物)、奥美拉唑(一种敏感的CYP2C19底物)和地高辛(一种P-糖蛋白底物)的药代动力学产生影响。因此，在使用这些药物时，应密切监测患者的反应，并根据需要调整剂量。

　　恩杂鲁胺药物过量处理

　　若药物过量，应停止用恩杂鲁胺(XTANDI)治疗，并考虑到5.8天的半衰期，开始一般支持措施。在一项剂量递增研究中，每天<240 mg时未报告癫痫发作，而每日360 mg、480 mg和600 mg时报告了3次癫痫发作，各1次。服用过量后患者癫痫发作的风险可能会增加。

　　恩杂鲁胺药代动力学特征

　　恩杂鲁胺在第28天达到稳态，其AUC相对于单剂量累积约8.3倍。在稳态时，恩杂鲁胺和N-去甲基恩杂鲁胺的平均(%CV)最大浓度(Cmax)分别为16.6 µg/mL(23%)和12.7 µg/mL(30%)，平均(%CV)最低浓度(Cmin)分别为11.4 µg/mL(26%)和13.0 µg/mL(30%)。

　　恩杂鲁胺在30 mg(批准推荐剂量的0.2倍)至360 mg(批准推荐剂量的2.25倍)的每日剂量范围内表现出大致与剂量成比例的药代动力学。

　　吸收特性

　　单剂量160 mg胶囊后的中位Tmax为1小时(0.5至3小时)，单剂量160 mg片剂后的中位Tmax为2小时(0.5至6小时)。

　　食物影响

　　XTANDI与高脂肪膳食(约150卡路里来自蛋白质，250卡路里来自碳水化合物，500至600卡路里来自脂肪)一起给药后，对恩杂鲁胺或N-去甲基恩杂鲁胺药代动力学没有临床意义的影响。

　　分配情况

　　单次口服剂量后的平均分布容积(%CV)为110 L(29%)。恩杂鲁胺97%至98%与血浆蛋白(主要是白蛋白)结合，N-去甲基恩杂鲁胺95%与血浆蛋白结合。

　　消除途径

　　恩杂鲁胺主要通过肝脏代谢消除。单剂量后恩杂鲁胺的平均表观清除率(CL/F)为0.56 L/h(0.33至1.02 L/h)，单次口服剂量后恩杂鲁胺的平均终末半衰期(t1/2)为5.8天(2.8至10.2天)，N-去甲基恩杂鲁胺的平均末端t1/2约为7.8至8.6天。

　　代谢过程

　　恩杂鲁胺由CYP2C8和CYP3A4代谢，CYP2C8主要负责活性代谢物(N-去甲基恩杂鲁胺)的形成。羧酸酯酶1将N-去甲基恩杂鲁胺和恩杂鲁胺代谢为无活性的羧酸代谢物。

　　特定人群药代动力学

　　根据年龄(41至92岁)、种族(白人、中国人和日本人)、体重(46 kg至163 kg)、轻度至中度肾功能不全(CLcr ≥30 mL/min)和肝功能损害(Child-Pugh A、B和C)的研究，恩杂鲁胺的药代动力学未观察到有临床意义的差异。尚未对严重肾功能不全和终末期肾病(CLcr <30 mL/min)进行研究。