恩杂鲁胺：前列腺癌治疗利器，疗效、临床数据及使用指南全解析

　　在全球男性健康版图中，前列腺癌已成为不容忽视的重大威胁。数据显示，它是目前全世界男性第二大常见癌症，每年致使超过25万人失去生命。在我国，随着社会老龄化进程加速、人口城市化步伐加快以及膳食结构逐渐西方化，前列腺癌的发病率呈现出显著的增长态势，严重威胁着男性的生命健康。常规的手术治疗、内分泌及化学药物疗法在提升疗效方面已遭遇瓶颈，难以取得进一步的突破。

　　一、恩杂鲁胺：转移性前列腺癌治疗的中流砥柱

　　在转移性前列腺癌的治疗领域，抗雄激素药物恩杂鲁胺的地位日益稳固，不可撼动。国际范围内，治疗晚期前列腺癌的临床医生对恩杂鲁胺这款药物已十分熟悉，它已然成为转移性去势抵抗型前列腺癌的治疗标准。

　　研究显示，恩杂鲁胺早期一线用于转移性前列腺癌治疗时，展现出诸多优势。其抗原应答率更高，患者生存期更长，而且发生疲劳的风险更低。对于非转移性去势抵抗性前列腺癌的治疗，恩杂鲁胺同样成绩斐然，能使中位无转移生存期显著延长21.9个月，让患者的生存期实现翻倍。

　　恩杂鲁胺由辉瑞和安斯泰来公司携手合作开发，于2012年8月31日获得美国FDA批准，用于治疗转移性去势抵抗型前列腺癌。该药为口服制剂，患者用药前无需进行基因检测，使用十分便捷。对于转移性去势抵抗性前列腺癌的中国患者而言，治疗早期使用恩杂鲁胺，抗原应答率更高，生存期更长，且发生疲劳的风险更低。

　　二、前列腺癌：不容小觑的男性健康杀手

　　前列腺癌是全世界男性中极为普遍的恶性肿瘤之一。在我国，近五年来其发病率持续上升。前列腺癌的发生与雄激素的驱动密切相关，以雄激素受体为靶点的雄激素剥夺疗法是转移性前列腺癌的主要治疗手段。然而，雄激素剥夺疗法在初期虽有一定效果，但大多数患者不可避免地会在2 - 3年内发展成转移性去势抵抗性前列腺癌。

　　去势抵抗性前列腺癌，是指前列腺癌细胞对激素疗法中的雄激素剥夺疗法产生了耐药性，致使肿瘤继续生长和扩散。这意味着传统的治疗方法，如雄激素剥夺疗法，可能不再有效，必须考虑其他治疗策略。去势抵抗性前列腺癌的发生可能与多种因素有关，包括雄激素抵抗突变、雄激素受体表达增加、其他激素敏感性改变以及肿瘤异质性等。

　　去势抵抗性前列腺癌的症状多样，可能包括尿频、尿急、尿痛等泌尿系统症状，以及因骨转移引起的疼痛、高钙血症等症状。常用的检查项目有直肠指检、前列腺特异性抗原检测、核磁共振成像等，通过这些检查可以全面评估病情。

　　恩杂鲁胺作为第二代雄激素受体抑制剂，于2012年8月31日获得美国食品药品管理局的批准，主要用于治疗已扩散或复发的晚期男性去势抵抗性前列腺癌。它通过与雄激素受体结合，阻断雄激素的结合和活化，从而降低雄激素在体内的水平，阻止前列腺癌细胞的增殖和蔓延。除了阻断雄激素的活性，恩杂鲁胺还能通过抑制多种信号通路、减少生长因子的释放等机制，进一步阻止前列腺癌细胞的增殖。

　　三、临床试验：实力见证恩杂鲁胺的卓越疗效

　　临床试验1：转移性激素敏感前列腺癌研究

　　一项针对转移性激素敏感前列腺癌男性的随机III期研究，对比了使用恩杂鲁胺或安慰剂进行雄激素剥夺疗法的疗效和安全性。研究结果显示，与安慰剂加雄激素剥夺治疗相比，恩杂鲁胺加雄激素剥夺治疗显著降低了影像学进展或死亡的风险(风险比，0.39;95%置信区间为0.30至0.50;P<.001，中位数未达到v19.0个月)。根据疾病体积和既往多西他赛治疗情况，在预先指定的亚组中，影像学无进展生存期也有类似的显著改善。

　　恩杂鲁胺加雄激素剥夺治疗还显著降低了前列腺特异性抗原进展的风险、开始新的抗肿瘤治疗的风险、首次有症状的骨骼事件的风险、去势抵抗和疼痛进展的风险。使用该组合疗法后，更多男性达到了检测不到的前列腺特异性抗原水平和/或客观反应(P<.001)。两个治疗组的患者都报告了高基线水平的生活质量，并随着时间的推移而保持。

　　在安全性方面，接受恩杂鲁胺联合雄激素剥夺治疗的患者中有24.3%报告了3级或更高级别的不良事件，而接受安慰剂联合雄激素剥夺治疗的患者中有25.6%报告了3级或更高级别的不良事件，未出现意外不良事件。试验结果表明，与安慰剂加雄激素剥夺治疗相比，恩杂鲁胺联合雄激素剥夺治疗显著降低了mHSPC男性患者的转移性进展或死亡风险，包括低容量疾病和/或既往多西他赛患者，其安全性分析似乎与恩杂鲁胺在既往去势抵抗性前列腺癌临床试验中的安全性一致。

　　临床试验2：mCRPC患者治疗研究

　　研究共纳入117例mCRPC患者，他们在2015年8月至2017年10月间接受恩杂鲁胺治疗。其中，29.1%将恩杂鲁胺治疗作为一线治疗，48.7%作为二线治疗(一线用药为多西他赛或阿比特龙)，19.3%作为三线及以上治疗(至少接受过下列2个药物治疗：多西他赛、阿比特龙、卡巴他赛或镭 - 223)。

　　中位随访时间为7.8个月，一年生存率为82%。中位总生存期(OS)方面，恩杂鲁胺作为一线治疗的患者中尚无数据，作为二线治疗者为15.8个月，作为三线及以上治疗者为7.4个月(P = 0.0002)。中位无进展生存期(PFS)在接受恩杂鲁胺作为一线、二线、三线及以上治疗者中分别为7.1个月、3.9个月和2.2个月(P = 0.0002)。

　　同样，前列腺特异抗原(PSA)应答率(与基线相比下降超过50%)也是在较早接受恩杂鲁胺治疗的患者中较高。PSA应答率在接受恩杂鲁胺为一线治疗者中为73.5%，二线治疗者中为35.1%(一线药物：53.8%为多西他赛，29.5%为阿比特龙)，三线及以上治疗者中为19.2%(P<0.001)。恩杂鲁胺还明显降低疾病进展风险，延缓化疗治疗的需求，推迟癌症已扩散至骨头的骨骼问题。

　　结论显示，在临床实践中，较早接受恩杂鲁胺治疗的患者，PSA应答率更高，OS和PFS更长。而较晚接受恩杂鲁胺治疗者发生疲劳的风险更高。恩杂鲁胺对非转移性去势抵抗性前列腺癌的治疗数据也十分可喜。

　　临床试验3：PROSPER临床试验

　　在一项名为PROSPER的临床试验中，恩杂鲁胺治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌患者的疗效得到了有力确认。这项研究一共招募了1401名患者，部分接受雄激素剥夺疗法(ADT)，另一部分则额外接受恩杂鲁胺的治疗。试验结果表明，恩杂鲁胺与雄激素剥夺疗法构成的组合疗法与雄激素剥夺疗法相比，显著延长了患者的无转移生存期。组合疗法的MFS中值为36.6个月，而雄激素剥夺疗法单一疗法的MFS中值为14.7个月(n = 1401, p<0.0001)。中位无转移生存期对比为36.6个月 vs 14.7个月，显著延长21.9个月，成果令人惊艳。

　　基于以上数据，美国FDA已经接受了其创新药物恩杂鲁胺的补充新药申请，并授予这款药物优先审评资格。与PD - 1免疫治疗和其他靶向药相比，恩杂鲁胺还有一个非常显著的优势，它是胶囊制剂，服用非常方便，每日口服即可。

　　四、恩杂鲁胺的价格及国内外上市情况

　　恩杂鲁胺的推荐用量是每天一次，每次4粒。根据用量计算，降价后恩杂鲁胺每个月的费用为8352元。如果符合恩扎卢胺的医保适应症，还可以进行医保报销，按照70%的报销比例计算，医保报销后，患者每个月吃恩扎卢胺只需自付费2505元。但需要注意的是，国内的医保报销比例参差不齐，如果诊断证明不对症，甚至无法报销，这就导致很多病人的花销远远超过2500元/月。

　　五、恩杂鲁胺简要说明书

　　不良反应

　　恩杂鲁胺最常见的不良反应有：热潮红(27%)、虚弱状态(24%)、高血压(8%)、骨折(6.5%)、肌肉骨骼痛(6.3%)、食欲下降(4.9%)、认知和记忆障碍(4.5%)、不宁腿综合征(2.4%)。

　　恩杂鲁胺最常见的3 - 4级不良反应有：高血压(3.3%)、虚弱状态(1.7%)、骨折(1%)、认知和记忆障碍(0.7%)、热潮红(0.3%)、食欲下降(0.2%)、肌肉骨骼痛(0.2%)。

　　恩杂鲁胺最常见的实验室异常数据有：高血糖症(83%)、嗜中性粒细胞计数减少(20%)、白细胞减少(17%)、高镁血症(16%)、低钠血症(13%)、高钙血症(6.8%)。

　　恩杂鲁胺最常见的3 - 4级实验室异常数据有：高血糖症(3.2%)、低钠血症(1.4%)、嗜中性粒细胞计数减少(0.9%)、白细胞减少(0.4%)、高镁血症(0.1%)、高钙血症(0.1%)。

　　警告注意事项

　　癫痫：在一项旨在评估有诱发癫痫因素的患者癫痫发作风险的单臂试验中，366名接受恩杂鲁胺治疗的患者中有8人(2.2%)发生癫痫发作。8例患者中有3例在第一次发作消失后继续接受恩杂鲁胺治疗期间发生第二次发作。在接受恩杂鲁胺治疗时，应告知患者发生癫痫发作的风险，以及从事任何突然失去意识可能对自己或他人造成严重伤害的活动的风险。在治疗过程中出现癫痫发作的患者应永久停用恩杂鲁胺。

　　后部可逆性脑病综合征(PRES)：有报道称，有接受恩杂鲁胺治疗的患者出现后部可逆性脑病综合征(PRES)。PRES是一种神经系统疾病，可出现快速演变的症状，包括癫痫、头痛、嗜睡、思维混乱、失明和其他视觉和神经障碍，伴有或不伴有高血压。PRES的诊断需要通过脑成像，最好是磁共振成像(MRI)来确认。在确认发展PRES的患者中停用恩杂鲁胺。

　　超敏反应：恩杂鲁胺在多个随机临床试验中观察到过敏反应，包括面部水肿(0.5%)、舌头水肿(0.1%)或嘴唇水肿(0.1%)。建议有过敏症状的患者暂时停用恩杂鲁胺，并及时就医，有严重过敏反应的患者永久停用恩杂鲁胺。

　　缺血性心脏病：在四项随机、安慰剂对照临床研究的合并数据中，恩杂鲁胺组的患者缺血性心脏病发生率高于安慰剂组(2.9% VS 1.3%)。恩杂鲁胺组有1.4%的患者发生3 - 4级缺血性事件，而安慰剂组只有0.7%;恩杂鲁胺组有0.4%的患者死于缺血性事件，而安慰剂组只有0.1%。应监测缺血性心脏病的体征和症状，优化心血管危险因素的管理，如高血压、糖尿病或血脂异常。出现3 - 4级缺血性心脏病的患者停用恩杂鲁胺。

　　跌落与骨折：接受恩杂鲁胺治疗的患者可能会发生跌倒和骨折。在四项随机、安慰剂对照临床研究的综合数据中，接受恩杂鲁胺治疗的患者中有11%发生跌倒，而接受安慰剂治疗的患者中只有4%发生跌倒。跌倒与意识丧失或癫痫无关。10%接受恩杂鲁胺治疗的患者发生骨折，4%接受安慰剂治疗的患者发生骨折。接受恩杂鲁胺治疗的患者中有3%发生3 - 4级骨折，而接受安慰剂治疗的患者中有2%发生3 - 4级骨折。

　　胚胎毒性：恩杂鲁胺的安全性和有效性尚未在女性中得到证实。基于动物生殖研究和作用机制，孕妇接受恩杂鲁胺可能造成胎儿伤害和妊娠损失。建议有生育潜力的女性伴侣的男性在接受恩杂鲁胺治疗期间和最后一次服用恩杂鲁胺3个月后采取有效的避孕措施。

　　恩杂鲁胺在治疗前列腺癌方面展现出了卓越的疗效和一定的优势，但在使用过程中也需密切关注其不良反应和注意事项，以确保患者能够安全、有效地接受治疗。