德曲妥珠单抗（DS - 8201）治疗中国HER2低表达乳腺癌：真实世界研究数据揭晓

　　在癌症治疗领域，创新疗法不断涌现，为患者带来新的希望。其中，抗体 - 药物偶联物(ADC)作为一种前沿的癌症治疗方法，正逐渐展现出其独特的优势。ADC由抗体、接头和细胞毒性有效载荷三部分巧妙组成。人源化或嵌合免疫球蛋白G(IgG)是构建ADC时最常用的抗体结构。它凭借抗体的精准靶向性，能够将强效的细胞毒性药物直接送达肿瘤细胞，极大地提高了治疗的精准度和有效性。

　　有效载荷作为ADC中的关键“武器”，是一种强效的细胞毒性药物。它通过抗体介导的内吞作用，精准地进入肿瘤细胞内部，从而实现对肿瘤细胞的准确且有效的杀伤。而接头则扮演着“桥梁”的角色，它将有效载荷与抗体紧密结合。并且，为了确保有效载荷能够顺利抵达肿瘤细胞并发挥最大作用，接头必须在血液循环中保持稳定，避免有效载荷在血流中过早释放。随着技术的不断进步，第二代和第三代ADC在接头的稳定性方面有了显著提升，进而改善了药物的毒性特征。ADC进入肿瘤细胞的方式是通过内吞作用，随后在溶酶体中释放出有效载荷，引发强大的抗肿瘤活性。

　　当ADC - HER2复合物与肿瘤细胞结合后，会被内化到内体中，并转运至溶酶体。一旦有效载荷被释放，它便会在靶细胞内迅速启动抗肿瘤活性。值得注意的是，根据接头和有效载荷组合的不同，有效载荷有可能在ADC内化之前或之后，在细胞外空间提前释放。在这种情况下，它不仅可以对HER2表达的细胞发挥作用，还能对相邻的、可能表达也可能不表达HER2的细胞产生影响。这种能够将药物更广泛地递送到肿瘤细胞的现象，被称为“旁观者效应”。该效应显著提高了ADC在异质性和/或低HER2表达的癌症中的治疗效果。

　　注射用德曲妥珠单抗(deruxtecan)，其商品名为Enhertu®/优赫得®(T - DXd，DS - 8201)，是由阿斯利康和第一三共联合精心开发的一款新型第三代靶向HER2的抗体偶联药物ADC。它不仅具有更高的药物载荷，还能充分发挥旁观者效应，将药物更有效地输送到表达HER2的肿瘤细胞。在既往针对HER2阳性转移性乳腺癌的治疗中，德曲妥珠单抗的表现显著优于TDM - 1。

　　T - DXd的结构设计十分独特，它由靶向HER2的人源化单克隆抗体通过四肽可裂解连接子与拓扑异构酶1抑制剂有效载荷紧密相连。其独特的连接子和细胞毒药物载荷DXd，使得T - DXd具有更高的药物抗体比(DAR，约8：3 - 4)。早在2019年，T - DXd就首次获得了美国食品药品监督管理局(FDA)的批准用于相关适应症。此后，它的适应症范围不断扩大，还被批准用于HER2低转移性乳腺癌、HER2阳性晚期胃癌和HER2突变转移性非小细胞肺癌、实体瘤等多种疾病的治疗。ADC的优势在于它为癌症治疗提供了更广阔的治疗窗口，能够最大程度地减少对健康细胞的伤害。然而，如同其他药物一样，ADC也可能引起一些不良反应，例如疲劳、血小板减少、肝功能异常和间质性肺病等。

　　2023年7月12日，对于中国HER2低表达乳腺癌患者来说，是一个具有重要意义的日子。优赫得®获得了中国国家药品监督管理局(NMPA)的批准，可用于单药治疗既往在转移性疾病阶段接受过至少一种系统治疗的，或在辅助化疗期间或完成辅助化疗之后6个月内复发的，不可切除或转移性HER2低表达(IHC 1 + 或IHC 2 + /ISH -)成人乳腺癌患者。

　　在德曲妥珠单抗(T - DXd)治疗人表皮生长因子受体2(HER2)低表达转移性乳腺癌(MBC)的临床实践中，目前尚缺乏真实世界数据来评估免疫组化1 + 和2 + 亚组之间的疗效差异。不过，在2024年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会(ESMO ASIA)上，一项关于T - DXd在中国HER2低表达转移性乳腺癌真实世界人群中的有效性与安全性以及治疗结果的研究数据即将公布，这无疑为临床治疗提供了新的参考依据。

　　这项研究是一项单中心回顾性研究，纳入了2022年6月至2023年12月期间接受T - DXd治疗的HER2低表达转移性乳腺癌患者。研究的主要终点设定为无进展生存期(PFS)，同时还详细报告了客观缓解率(ORR)和临床获益率(CBR)，并通过记录不良事件(AEs)来全面监测药物的安全性。

　　在参与研究的70例符合条件的患者中，免疫组化结果为1 + 的有37例(占52.9%)，为2 + 的有33例(占47.1%)。其中，有33例(占47.1%)患者在接受T - DXd治疗前接受过至少3线化疗。初始T - DXd的中位剂量为每3周4.6 mg/kg(四分位间距：3.7 - 5.3)。研究结果显示，免疫组化1 + 和2 + 组的中位无进展生存期分别为3个月和5个月(校正风险比[HR]：0.51，95%置信区间[CI]：0.28 - 0.95，p = 0.034)。客观缓解率分别为16.2%和27.3%，临床获益率分别为24.3%和36.4%。

　　进一步分析发现，与接受过≤2线化疗的患者相比，接受过≥3线既往化疗的患者无进展生存期更短(中位无进展生存期：3个月对比5个月，校正HR：1.99，95% CI：1.10 - 3.58，p = 0.022)。而初始接受较高T - DXd剂量的患者预后明显优于接受较低剂量的患者(校正HR：每mg/kg为0.64，95% CI：0.45 - 0.89，p = 0.009)。在不良事件方面，恶心是最常见的不良事件，出现在30例(占42.9%)参与者中，而最常见的3 - 4级不良事件为中性粒细胞减少、贫血和白细胞减少(各占7.1%)。值得注意的是，免疫组化1 + 和2 + 组之间在毒性方面并未观察到显著差异。

　　综合研究结果可以得出，与免疫组化1 + 的患者相比，免疫组化2 + 的患者更有可能从T - DXd治疗中获益。同时，既往高强度的化疗以及初始T - DXd剂量不足可能对T - DXd的疗效产生负面影响。这一研究结果为临床医生在治疗HER2低表达转移性乳腺癌患者时提供了宝贵的参考，有助于制定更加个性化、有效的治疗方案。