优赫得/德曲妥珠单抗（DS8201）：肿瘤治疗新希望

　　在肿瘤治疗领域，创新药物的出现往往能为患者带来新的生机。优赫得/德曲妥珠单抗(DS8201)作为一款创新的抗体 - 药物偶联物(ADC)药物，凭借其在多种 HER2 阳性肿瘤治疗中展现出的良好疗效和安全性，正逐渐成为肿瘤治疗领域的焦点。随着临床研究的不断深入以及扩大适应症的获批，它有望成为更多肿瘤患者的重要治疗选择。

　　药品基本信息

　　名称

　　通用名：fam - trastuzumab deruxtecan

　　商品名：Enhertu

　　中文名：优赫得

　　全部名称：优赫得、德鲁替康、德曲妥珠单抗、德喜曲妥珠单抗、DS8201、曲妥珠单抗重组冻干粉注射剂、Enhertu、fam - trastuzumab deruxtecan、fam - trastuzumab deruxtecan - nxki

　　贮藏条件

　　需在2°C至8°C(36°F至46°F)的温度下冷藏保存，切勿冻结或震荡，稀释后的溶液也应遵循此保存方式。

　　生产厂家与成分

　　生产厂家：英国阿斯利康

　　成分：活性成分为fam - trastuzumab deruxtecan - nxki;非活性成分包括L - 组氨酸、L - 组氨酸盐酸盐、聚山梨酯80、蔗糖。

　　性状

　　本品为无菌、不含防腐剂的白色至黄白色冻干粉。

　　作用机制解析

　　fam - trastuzumab deruxtecan - nxki属于HER2定向的抗体 - 药物偶联物。其中的抗体为人源化抗HER2 IgG1。小分子DXd作为拓扑异构酶I抑制剂，通过可裂解的接头与抗体相连。当与肿瘤细胞上的HER2结合后，该药物会通过溶酶体酶进行内在化，并在细胞内发生接头裂解。释放后的可透膜DXd能够引起DNA损伤，进而导致细胞凋亡死亡。

　　安全与疗效实证

　　DESTINY - Breast01研究

　　在DESTINY - Breast01(NCT03248492)二期单臂临床研究中，共纳入184例HER2阳性不可切除或转移性乳腺癌女性患者。这些患者在出现转移的情况下，均已接受过两种或两种以上抗HER2疗法。患者中位年龄55岁，其中白人占55%，亚洲人占38%;55%的患者PS为0分，44%为PS1分;53%的患者激素受体呈阳性;92%的患者具有内脏病灶，29%存在骨转移，13%有脑转移。所有患者均接受过曲妥珠单抗和TDM - 1治疗，66%还接受过帕妥珠单抗治疗，入组前中位治疗线程为5(范围2 - 17)。接受fam - trastuzumab deruxtecan - nxki治疗后，完全缓解率达4.3%，部分缓解率为56.0%，总有效率60.3%，中位缓解持续时间14.8个月。

　　DESTINY - Gastric01研究

　　ENHERTU(优赫得、DS8201)的疗效在DESTINY - Gastric01(NCT03329690)研究中得到评估。这是一项在日本和韩国开展的多中心、开放标签、随机试验，纳入188名HER2阳性(IHC 3+或IHC 2+/ISH阳性)的成年患者，这些患者患有局部进展或转移性胃腺癌或GEJ腺癌，且在之前至少接受过两次治疗方案，包括曲妥珠单抗、氟嘧啶和含铂化疗。HER2表达由中心实验室在曲妥珠单抗治疗前后获得的组织上测定。研究排除了有治疗史或当前ILD史、有临床意义的心脏病史、活动性脑转移或ECOG表现状态>1的患者。患者按2:1随机分组，每3周接受ENHERTU(N = 126)6.4 mg/kg静脉注射，或医生选择化疗(伊立替康(N = 55)每2周静脉注射150 mg/m²，或紫杉醇(N = 7)每周静脉注射80 mg/m²)。随机分组按HER2状态(IHC 3+或IHC 2+/ISH+)、ECOG表现状态(0或1)和地区(日本或韩国)进行分层。肿瘤影像学评估在筛查时进行，从第一次治疗剂量开始每6周进行一次。治疗持续到出现不可接受的毒性或疾病进展。主要疗效结果由ICR根据RECIST v1进行ORR评估以及意向治疗人群的总体生存率(OS)。其他疗效结果包括无进展生存率(PFS)和DOR。结果显示，ENHERTU的中位总生存期(OS)为12.5个月，高出对照组4.1个月;无进展生存期(PFS)为5.6个月，客观反映率(ORR)为51%。患者中位年龄为66岁(范围为28至82岁)，76%为男性，100%是亚裔。所有患者均服用过曲妥珠单抗，患者的ECOG表现状态为0(49%)或1(51%)，87%为胃腺癌，13%为GEJ腺癌，76%为IHC 3+，23%为IHC 2+/ISH+，65%患有不能手术的晚期癌症，35%的患者术后复发，54%有肝转移，29%有肺转移，45%的患者在局部晚期或转移性疾病中有三种或三种以上的既往治疗方案。使用之前使用曲妥珠单抗产品治疗后获得的组织，共有30%的患者被确定为HER2阳性。

　　适应症范围

　　用于治疗既往接受过抗HER2治疗方案的HER2阳性不可切除或者转移性乳腺癌成人患者(客观缓解率60.3%，中位缓解持续时间14.8个月)。

　　用于既往接受过一线或二线化疗的HER2低表达(定义为IHC1+/IHC2+且ISH阴性)的不可切除或转移性乳腺癌患者。

　　用于不可切除或转移性的HER2突变非小细胞肺癌成年患者(客观缓解率57.7%，中位缓解持续时间8.7个月)。

　　用于既往接受过曲妥珠单抗的局部晚期或转移性HER2阳性胃或胃食管交界处腺癌患者(客观缓解率51%)。(以上数据均来源于美国FDA临床试验说明书)

　　用法用量说明

　　乳腺癌患者：推荐剂量为5.4 mg/kg，每3周(21天周期)静脉输注一次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

　　肺癌患者：推荐剂量为5.4 mg/kg，每3周(以21天为周期)静脉输注一次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

　　胃癌患者：推荐剂量为6.4 mg/kg，每3周(以21天为周期)静脉输注一次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

　　不良反应及处理

　　严重不良反应

　　包括间质性肺病/肺炎、中性粒细胞减少症和左心室功能障碍。

　　常见不良反应

　　转移性乳腺癌和HER2突变型非小细胞肺癌患者：最常见的不良反应(≥20%)有恶心、白细胞计数减少、血红蛋白降低、中性粒细胞计数减少、淋巴细胞计数减少、疲劳、血小板计数减少、天冬氨酸转氨酶增加、呕吐、丙氨酸转氨酶增加、脱发、血碱性磷酸酶升高、便秘、肌肉骨骼疼痛、食欲下降、低钾血症、腹泻和呼吸道感染。

　　胃癌患者：不良反应包括血红蛋白降低、白细胞计数降低、中性粒细胞计数减少、淋巴细胞计数减少、血小板计数降低、恶心、食欲下降、天冬氨酸转氨酶升高、疲劳、血碱性磷酸酶升高、丙氨酸转氨酶升高、腹泻、低钾血症、呕吐、便秘、血胆红素升高、发热、脱发。

　　禁忌与注意事项

　　禁忌

　　暂无明确禁忌情况。

　　注意事项

　　中性粒细胞减少症：在开始治疗前、每次给药前应监测全血细胞计数，根据不良反应的严重程度，暂停、减少剂量或永久停用此药。

　　左心室功能障碍：开始治疗前以及用药期间应根据临床指征定期评估左室射血分数，根据不良反应的严重程度，暂停、减少剂量或永久停用此药。治疗期间如出现症状性充血性心力衰竭，按照指南推荐的标准流程治疗心力衰竭，并永久停用此药。

　　间质性肺病/肺炎(ILD)：当患者出现咳嗽、呼吸困难、发烧和/或任何新的或恶化的呼吸系统症状时，应及时报告。对于1级ILD/肺炎，暂停此药;如果是2级以上ILD，则永久停用此药。

　　胚胎毒性：妊娠期妇女应避免使用此药。使用期间和之后7个月，应使用有效的避孕措施。

　　适用人群

　　适用于治疗无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌成年患者、不可切除或转移性的HER2突变非小细胞肺癌成年患者以及HER2阳性的局部晚期或转移性胃及胃食管交界处腺癌成年患者。

　　药物相互作用与有效期

　　药物相互作用

　　暂无明确药物相互作用信息。

　　有效期

　　24个月。

　　剂型

　　冻干粉。

　　服药指南

　　请勿用曲妥珠单抗或曲妥珠单抗 - 美坦新偶联物(TDM - 1)替代ENHERTU。

　　ENHERTU的推荐剂量为5.4 mg/kg，每3周一次(21天周期)静脉滴注，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

　　第一次输液时间在90分钟以上。如果先前的输注耐受性良好，则输液时间在30分钟以上。如果患者出现与输注相关的症状，请减慢或中断输注速度。如果发生严重的输注反应，请永久停用ENHERTU。

　　如果延迟或错过了计划的剂量，请尽快给药;不要等到下一个计划的周期。调整给药计划，以维持两次给药之间的3周间隔。以患者在最近一次输液中耐受的剂量和速率进行输液。

　　优赫得(德曲妥珠单抗)凭借其独特的作用机制和显著的临床疗效，为HER2阳性肿瘤患者带来了新的治疗选择和希望。在使用过程中，患者和医护人员需严格遵循用药指南和注意事项，以确保治疗的安全性和有效性。