塞尔帕替尼(Selpercatinib)：精准狙击RET融合与突变的创新疗法

　　塞尔帕替尼概况

　　塞尔帕替尼(Selpercatinib，商品名：Retevmo)是一款选择性RET(Rearranged during Transfection)激酶抑制剂，专为治疗携带RET融合或突变的特定癌症而研发。它由Eli Lilly(礼来)公司研制，2020年获美国FDA加速批准，用于治疗RET融合阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)、RET突变的甲状腺髓样癌(MTC)及部分其他甲状腺癌。

　　RET基因重排和突变在多种癌症中意义重大，在非小细胞肺癌和甲状腺癌患者中尤为常见。塞尔帕替尼凭借高度选择性靶向作用，填补了这类特定癌症的治疗空白。

　　作用机制解析

　　塞尔帕替尼是口服、小分子、强效的选择性RET酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，其作用机制如下：

　　精准靶向抑制RET激酶

　　RET基因重排或突变会使下游信号通路持续激活，驱动癌细胞异常生长。塞尔帕替尼能特异性结合并抑制RET激酶活性，阻断下游信号传导，抑制肿瘤细胞生长与增殖。

　　规避非特异性靶点抑制

　　与早期的多靶点酪氨酸激酶抑制剂(如卡博替尼、凡德他尼)相比，塞尔帕替尼选择性更强，可减少对其他酪氨酸激酶的影响，降低副作用，提升安全性。

　　有效克服耐药性突变

　　研究表明，某些RET突变会使传统RET抑制剂产生耐药性，而塞尔帕替尼对这些耐药突变抑制作用更强。

　　治疗效果与临床研究支撑

　　塞尔帕替尼的疗效获多项临床研究证实，其中LIBRETTO - 001研究最为关键。

　　LIBRETTO - 001研究概况

　　这是一项国际多中心、开放标签的I/II期临床试验，评估了塞尔帕替尼在不同RET融合或突变阳性肿瘤中的疗效，涵盖三类患者：RET融合阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)、RET突变的甲状腺髓样癌(MTC)、RET融合的其他甲状腺癌。

　　研究结果呈现

　　RET融合阳性非小细胞肺癌(NSCLC)：接受过既往铂类化疗的患者，客观缓解率(ORR)为64%，其中完全缓解(CR)达2%，部分缓解(PR)62%;未接受过系统性治疗的患者，ORR高达85%，在脑转移患者中也展现出较好的中枢神经系统(CNS)活性。

　　RET突变的甲状腺髓样癌(MTC)：既往接受过卡博替尼或凡德他尼治疗的患者，ORR为69%;未接受过系统性治疗的MTC患者，ORR为73%。

　　RET融合的其他甲状腺癌：ORR为79%，多个患者达到长期缓解。

　　基于LIBRETTO - 001研究数据，FDA于2020年加速批准塞尔帕替尼用于上述癌症治疗。

　　副作用与安全性管理

　　尽管塞尔帕替尼靶向性强，但仍存在副作用，常见不良反应如下：

　　高血压(36%)

　　RET信号通路参与血管调控，部分患者治疗中可能血压升高，需密切监测并使用降压药控制。

　　肝功能异常(25%)

　　部分患者可能出现ALT、AST升高，需定期检测肝功能。

　　皮肤反应(18%)

　　可能表现为皮疹、光敏反应等。

　　腹泻(16%)

　　轻度至中度腹泻较常见，通常可耐受。

　　其他不良反应

　　还可能出现疲劳、口干、咳嗽等，多为轻至中度，可对症处理缓解。

　　安全性管理方面，建议治疗前进行心电图检测，尤其是有QT间期延长风险的患者;定期监测血压和肝功能，保障治疗安全。

　　用法用量说明

　　塞尔帕替尼通常口服给药，推荐剂量为：成人及12岁以上儿童，每天两次，每次160mg，空腹或餐后服用均可。治疗周期为持续服用直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。对于肝功能受损或其他特殊人群，医生会依具体情况调整剂量。

　　塞尔帕替尼的未来展望

　　塞尔帕替尼的成功为RET靶向治疗领域带来新希望，未来可能在以下方面深入研究：

　　联合治疗探索

　　目前研究多聚焦单药治疗，与免疫治疗或其他靶向药物联合使用或能进一步提高疗效。

　　耐药机制研究

　　部分患者长期治疗后可能产生耐药性，针对RET耐药突变的新型抑制剂正在研发中。

　　更多适应症拓展

　　除肺癌和甲状腺癌外，RET融合或突变可能在其他癌种中也有作用，未来有望拓展至更多癌症类型的治疗。