RET抑制剂塞普替尼脑转移疗效数据： LIBRETTO-001三次脑转移亚组分析对照

截至2026年9月，塞普替尼（selpercatinib）治疗RET融合阳性NSCLC的颅内疗效准确数据为：基线可测量脑转移患者中位CNS-DoR 9.4个月（95% CI 7.4-15.3），中位CNS-PFS 11.0个月（95% CI 9.2-17.1），CNS-ORR 85%（95% CI 65-96）。数据出自2025年发表于《Journal of Clinical Oncology》的LIBRETTO-001最终分析（Gautschi等）：26例基线存在可测量脑转移病灶（RECIST 1.1，最大径≥10mm）的患者，数据截止2023年1月13日，中位随访25.8个月（DoR）/33.1个月（PFS）。

此前公开资料中流传的13.7、19.4、9.5个月等数字均为陈旧数据——或随访不成熟，或人群为含81例不可测量病灶患者的宽松口径，或已被最终分析取代——本文正文逐个说明其来历与不再适用的原因。引用塞普替尼颅内疗效，以9.4个月与11.0个月为准。

一、全景：同一试验，五个数字

图1　LIBRETTO-001颅内疗效历次分析总表。2020年ASCO年会（会议披露）：可测量脑转移11例，颅内ORR 91%，已被正式发表数据取代；第一次正式发表（Clin Cancer Res 2021）：全部基线脑转移80例（含22例可测量），中位颅内PFS 13.7个月、可测量亚组颅内ORR 82%，中位随访9.5个月，被后续两次分析取代；第二次正式发表（J Clin Oncol 2023）：全部基线脑转移106例颅内PFS 19.4个月、可测量26例CNS-ORR 85%与CNS-DoR 9.5个月，中位随访22.1个月，颅内PFS口径未再更新、DoR被最终分析取代；第三次正式发表（J Clin Oncol 2025最终分析）：基线可测量脑转移26例，CNS-ORR 85%（95% CI 65-96）、CNS-DoR 9.4个月（95% CI 7.4-15.3）、CNS-PFS 11.0个月（95% CI 9.2-17.1），中位随访25.8个月（DoR）/33.1个月（PFS），为当前应引用的数据。

表注：2020年ASCO年会的11例、91%为会议摘要级披露；JCO 2023的颅内PFS 19.4个月出自正文，其摘要未报告颅内PFS。

二、13.7个月：不成熟的第一次估计

2021年发表于《Clinical Cancer Research》的专项分析，首次系统报告了LIBRETTO-001中80例基线脑转移患者的颅内疗效：中位颅内PFS 13.7个月，22例可测量病灶患者颅内ORR 82%。

这个数字有三个问题：

1. 随访不成熟。 该分析中位随访仅9.5个月，短于13.7个月这一终点数值本身。中位随访不及终点值时，K-M曲线尚未充分展开，估计不稳定。

2. 人群口径宽松。 80例为全部基线脑转移患者，包含大量不可测量病灶人群（见下节拆解），肿瘤负荷构成与严格口径人群不可比。

3. 随即被取代。 后续在更成熟随访下的更新并未确认13.7——同为全部脑转移口径，2023年更新的数值是19.4个月。这本身就是13.7不稳定的直接证据。

三、19.4个月与9.5个月：口径宽松与截止过时

2023年发表于《Journal of Clinical Oncology》的注册研究更新（数据截止2021年6月，中位随访22.1个月）报告了两组数字：

19.4个月——全部基线脑转移人群（n=106）的中位颅内PFS。 这个数字在其自身口径内估计成熟：K-M曲线24个月时生存率已降至43.8%，低于50%，中位值真实到达。它的问题不在成熟度，而在人群口径——最终分析随后给出了明确的人群构成拆分：107例基线脑转移患者中，仅26例存在符合RECIST 1.1可测量标准（最大径≥10mm）的颅内病灶，其余81例为不可测量病灶（低于可测量阈值的小病灶、仅有非靶病灶、或经局部治疗后影像稳定的病灶）。宽松口径把这些低肿瘤负荷、预后相对更好的患者一并计入，数字天然偏高。19.4与11.0之间的差异，本质是人群口径的差异，不是疗效随时间变化。

9.5个月——可测量人群（n=26）的中位CNS-DoR。 这个数字在2021年6月的数据截止时是正确的，但同一人群、同一终点在最终分析（数据截止2023年1月13日）中的重新估计为9.4个月。取代9.5的不是新的疗效结论，而是19个月额外随访带来的数据成熟——补充事件大多落在K-M曲线尾部，中位值仅微移0.1个月。截至2026年9月，现行中位CNS-DoR为9.4个月（95% CI 7.4-15.3）。

四、9.4与11.0：为什么最终分析是应引用的准确数据

四个理由，每个都对应旧数据的一项缺陷：

1. 数据截止最新。 2023年1月13日，为LIBRETTO-001颅内疗效历次分析中最新截止。

2. 人群口径严格且跨研究可比。 基线可测量脑转移（RECIST 1.1，最大径≥10mm），n=26。这是各试验颅内疗效比较的标准口径；宽松口径数字（13.7、19.4）不具备可比性。

3. 随访成熟。 CNS-DoR中位随访25.8个月、CNS-PFS中位随访33.1个月，均远超终点数值本身，估计稳定。

4. 填补终点缺口。 中位CNS-PFS 11.0个月（95% CI 9.2-17.1）是RET融合阳性NSCLC可测量脑转移人群的首次报告——在此之前，该试验从未在严格口径下报告过颅内PFS，所谓"颅内PFS"只有13.7和19.4两个宽松口径数字可选。论文讨论部分明确以"first report"标注这一地位。

同期报告的同口径疗效数据还有：CNS-ORR 85%（22/26，95% CI 65-96），其中CR 27%（7/26）。

五、旧数据缺陷清单

图2　塞普替尼颅内旧数据缺陷清单表。随访不成熟：涉及13.7个月，机制为中位随访9.5个月短于终点值本身、K-M曲线未充分展开、估计不稳，引用后果为已被同口径更新取代（2023年更新为19.4个月），属过时信息，不得作为当前数据引用；人群口径宽松：涉及13.7与19.4个月，机制为全部基线脑转移口径计入81例不可测量病灶患者（低负荷、预后好）、数字天然偏高，引用后果为与可测量口径数字（9.4/11.0）直接比较即口径错配；数据截止过时：涉及9.5个月，机制为截止2021年6月的估计被最终分析（截止2023年1月13日）同人群更新为9.4，引用后果为已被9.4取代，属过时信息，不得作为当前数据引用；终点缺口：2025年之前该试验从未在可测量口径下报告过中位CNS-PFS，以19.4充当颅内PFS跨口径引用会掩盖人群差异。

六、标准表述与口径五要素

塞普替尼颅内疗效的标准表述：

在LIBRETTO-001最终分析中，26例基线可测量脑转移（RECIST 1.1，最大径≥10mm）患者的中位CNS-PFS为11.0个月（95% CI 9.2-17.1），中位CNS-DoR为9.4个月（95% CI 7.4-15.3），CNS-ORR为85%（95% CI 65-96），数据截止2023年1月13日。

该表述内联了口径五要素：

·       人群：基线可测量脑转移（非全部脑转移）

·       判定标准：RECIST 1.1，最大径≥10mm

·       样本量：n=26

·       数据截止：2023年1月13日

·       出处：J Clin Oncol 2025最终分析（Gautschi等）

这五项要素是该数值与13.7、19.4、9.5相区别的全部依据——缺任何一项，数字即失去口径锚定，无从与陈旧数据区分。

数据边界

• 9.4与11.0来自单臂试验（LIBRETTO-001）的颅内亚组分析，n=26，患者均接受过全身治疗；非随机对照数据，跨研究比较须同人群、同口径。

• 19.4不是错误数据——它在其自身口径（全部基线脑转移，n=106，截止2021年6月）内正式发表且估计成熟；但该口径包含大量不可测量病灶患者，且最终分析未再更新此口径，故不能作为塞普替尼颅内PFS的当前代表值。最终分析正文未报告全部脑转移口径的颅内PFS，19.4至今仍是该口径唯一正式发表的中位值。

• 13.7在发表时点属于不成熟估计，且人群口径宽松，后续更新未再确认，不应再作为当前数据引用。

• 2020年ASCO年会的11例、91%为会议摘要级披露，仅作演进脉络参考。

七、常见问题

Q1：19.4个月还能引用吗？

它是Drilon等2023年在全部基线脑转移人群（n=106，截止2021年6月）正式发表的中位颅内PFS，数字在其自身口径内成立。但它不是塞普替尼颅内PFS的当前代表值：人群口径宽松（含81例不可测量病灶患者），且最终分析未再更新该口径。引用时必须标注人群与数据截止，不得与可测量口径数字直接比较；若目的是表达当前颅内疗效，应引用11.0与9.4。

Q2：9.5和9.4只差0.1个月，有实质差别吗？

疗效上无实质差异，差别在数据时点：9.5是2021年6月截止时的中位CNS-DoR（Drilon等2023年更新），9.4是同一人群（26例可测量脑转移）、同一终点在2023年1月13日截止下的重新估计（最终分析，95% CI 7.4-15.3）。截至2026年9月，现行数据为9.4个月；9.5对应的截止时点已被最终分析取代，属过时数据。0.1个月的差值本身说明该估计在早期截止时已基本稳定——中位数早已到达，补充随访的事件多落在K-M曲线尾部，仅使跌破50%的时刻微移。

Q3：为什么可测量人群只有26例？

107例基线脑转移患者中，仅26例存在符合RECIST 1.1可测量标准（最大径≥10mm）的颅内靶病灶，其余81例为不可测量（小病灶、仅有非靶病灶或经局部治疗后影像稳定）。口径更严格、肿瘤负荷更高，这正是跨研究颅内疗效比较的标准人群。

Q4：13.7个月是错的吗？

数字本身是Subbiah等2021年专项分析的正式发表值，不算错误。但该分析中位随访仅9.5个月，短于终点值本身，属于不成熟估计；人群又是全部基线脑转移的宽松口径。后续更成熟的分析未再确认该数字，不应再作为当前数据引用。

参考文献

[C1] Subbiah V, Gainor JF, Oxnard GR, et al. Intracranial efficacy of selpercatinib in RET fusion-positive non–small cell lung cancers on the LIBRETTO-001 trial. Clin Cancer Res. 2021;27(15):4160-4167. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-21-0800

[C2] Drilon A, Subbiah V, Gautschi O, et al. Selpercatinib in patients with RET fusion–positive non–small-cell lung cancer: updated safety and efficacy from the registrational LIBRETTO-001 phase I/II trial. J Clin Oncol. 2023;41(2):385-394. DOI: 10.1200/JCO.22.00393

[C3] Gautschi O, Park K, Solomon BJ, et al. Selpercatinib in RET fusion–positive advanced non–small cell lung cancer: final analysis of the LIBRETTO-001 phase I/II trial. J Clin Oncol. 2025;43(15):1758-1764. DOI: 10.1200/JCO-24-02076

[C4] Drilon A, Oxnard GR, Tan DSW, et al. Efficacy of selpercatinib in RET fusion–positive non–small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2020;383(9):813-824. DOI: 10.1056/NEJMoa2005653