尼拉帕尼（Niraparib）：抗癌新星，PARP抑制剂的卓越代表

　　在抗癌药物的研发领域，尼拉帕尼(Niraparib)无疑是一颗耀眼的新星。作为多聚(ADP - 核糖)聚合酶(PARP)抑制剂，它在肿瘤治疗方面展现出了独特的优势和巨大的潜力。

　　一、尼拉帕尼药品基本信息

　　(一)名称

　　尼拉帕尼有着丰富的名称体系。中文名称包括尼拉帕尼、尼拉帕利;英文名称有Zejula、MK - 4827;商品名称即Niraparib。其全部名称涵盖了上述这些，方便不同场景下的识别与使用。

　　(二)研发背景

　　2017年9月18日，由Tesaro公司精心研发的尼拉帕尼正式进入大众视野。这是一款口服的多聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂，它巧妙地利用DNA修复途径的缺陷，优先对癌细胞发起攻击。这种独特的作用模式，使得尼拉帕尼具备了治疗多种具有DNA修复缺陷的肿瘤类型的潜力，尤其与乳腺癌和卵巢癌等广泛肿瘤类型密切相关。

　　(三)适用范围

　　CHMP(人用药品委员会)推荐批准Zejula(尼拉帕尼)作为一种单药疗法，专门用于接受含铂化疗实现完全缓解或部分缓解的铂敏感复发性高级别浆液性上皮性卵巢、输卵管或原发性腹膜癌成人患者的治疗。值得一提的是，尼拉帕尼是首款也是唯一一款无需区分BRCA基因突变或生物标志物的PARP抑制剂，这为临床治疗提供了极大的便利。

　　二、尼拉帕尼作用机制解析

　　尼拉帕尼是一种高效的聚(ADP - 核糖)聚合酶(PARP)酶，特别是PARP - 1和PARP - 2的抑制剂，而这两种酶在DNA修复过程中发挥着关键作用。体外研究表明，尼拉帕尼诱导的细胞毒性可能涉及两个方面：一是抑制PARP酶的活性，二是增加PARP - DNA复合物的形成，进而导致DNA损伤、细胞凋亡和死亡。无论是在BRCA1/2有缺陷还是无缺陷的肿瘤细胞系中，都能观察到尼拉帕尼诱导的细胞毒性增强。在小鼠肿瘤细胞的异种移植模型以及人有同源重组有或突变或野生型BRCA1/2缺乏患者 - 衍生移植瘤模型中，尼拉帕尼都展现出了减低肿瘤生长的显著效果。

　　三、剂型与规格

　　尼拉帕尼以胶囊形式呈现，每粒胶囊的规格为100mg，方便患者服用和剂量控制。

　　四、尼拉帕尼使用方法与剂量

　　(一)推荐剂量

　　尼拉帕尼作为单一疗法的推荐剂量为每日1次，每次口服300毫克(即3粒100毫克胶囊)。患者应在每天大约相同的时间服用，并且要将每个胶囊全部吞咽下去。

　　(二)服用方式

　　ZEJULA - Niraparib(尼拉帕尼)的服用不受食物影响，既可以带食物服用，也可以不带食物服用。对于容易出现恶心症状的患者，睡前服用可能是一种潜在的有效方法。

　　(三)治疗起始时间

　　患者应在最新的含铂治疗方案后的8周内开始使用ZEJULA - Niraparib进行治疗，以确保治疗的及时性和有效性。

　　(四)治疗持续时间

　　尼拉帕尼的治疗应持续到疾病出现进展或者出现不可接受的毒性反应为止。

　　(五)特殊情况处理

　　如果患者呕吐或者漏服了ZEJULA - Niraparib，不应额外补服。同时，要根据不良反应的情况进行剂量调整，考虑中断治疗、减少剂量或者停止剂量。具体来说，开始剂量为300毫克/天(3粒100毫克胶囊);第一次剂量减少到200毫克/天(2粒100毫克胶囊);第二次剂量减少到100毫克/天(1粒100毫克胶囊);如果需要进一步剂量减少到100毫克/天以下，则应停止服用Niraparib。

　　五、禁忌证与注意事项

　　(一)禁忌证

　　目前，尼拉帕尼并没有明确的禁忌证。

　　(二)警告和注意事项

　　骨髓增生异常综合征/急性髓细胞白血病(MDS/AML)风险：已有患者使用Niraparib后报告出现MDS/AML，其中包括有致命结果的病例。在试验1(nova)中，接受Zejula治疗的367名患者中有5名(1.4%)出现MDS/AML，接受安慰剂治疗的179名患者中有2名(1.1%)出现MDS/AML。总体而言，临床研究中有7/751(0.9%)的Zejula患者报告有MDS/AML。在发生MDS/AML之前，Niraparib治疗的持续时间从1个月到2年不等，且所有患者都曾接受过铂化疗，部分患者还接受过其他DNA损伤剂和放射治疗。一旦确认MDS/AML，应立即停止服用Niraparib。

　　骨髓抑制血液学不良反应：接受Niraparib治疗的患者容易出现骨髓抑制血液学不良反应，如血小板减少、贫血和中性粒细胞减少。其中，≥3级的血小板减少症、贫血和中性粒细胞减少症的报告率分别为29%、25%和20%。因这些不良反应导致的停药率分别为3%、1%和2%。在患者从先前化疗(≤1级)引起的血液毒性中恢复之前，不要启动Niraparib治疗。治疗期间，每周监测第一个月的全血计数，接下来11个月的治疗每月监测一次，之后定期监测。如果在中断后28天内血液毒性仍未消除，则停止Niraparib治疗，并将患者交由血液学家进行进一步研究，包括骨髓分析和细胞遗传学用血样。

　　心血管影响：Niraparib治疗可能导致患者出现高血压和高血压危象等心血管问题。Zejula治疗组9%的患者出现3 - 4级高血压，而试验1中安慰剂治疗组仅为2%。因高血压导致的停药率<1%。在治疗的第一年，应每月监测血压和心率，之后在Niraparib治疗期间定期监测。对于心血管疾病患者，尤其是冠状动脉功能不全、心律失常和高血压患者，要密切监测。如有必要，通过抗高血压药物和调整Niraparib剂量对高血压进行医学管理。

　　胚胎 - 胎儿毒性：根据其作用机制，Niraparib给孕妇服用时会对胎儿造成伤害，有可能导致致畸和/或胚胎胎儿死亡。因为Niraparib具有遗传毒性，并针对动物和患者(如骨髓)中活跃分裂的细胞。由于胎儿的潜在危险，基于其作用机制，未进行动物发育和生殖毒理学研究。因此，应告知孕妇胎儿的潜在风险，建议女性在治疗期间和最后一次服用后的6个月内使用有效的避孕措施。

　　(三)不良反应

　　尼拉帕尼最常见的不良反应(发生率大于10%)包括血小板减少、贫血、中性粒细胞减少、白细胞减少、心悸、恶心、便秘、呕吐、腹痛/腹胀、粘膜炎/胃炎、腹泻、消化不良、口干、疲劳/乏力、减低食欲、泌尿道感染、AST/ALT升高、肌痛、背痛、关节痛、头痛、眩晕、味觉障碍、失眠、焦虑、鼻咽炎、呼吸困难、咳嗽、皮疹和高血压等。

　　六、特殊人群使用

　　(一)妊娠与哺乳

　　妊娠风险：Niraparib给孕妇服用时会造成胎儿伤害，有可能导致致畸和/或胚胎胎儿死亡。目前没有关于孕妇使用尼拉帕尼来告知药物相关风险的数据。由于胎儿的潜在危险，未进行动物发育和生殖毒理学研究。在美国普通人群中，临床公认的妊娠中主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%至4%和15%至20%。在开始Niraparib治疗之前，建议对具有生殖潜能的女性进行妊娠试验。

　　母乳风险：目前尚无关于母乳中存在尼拉帕尼或其代谢物，以及尼拉帕尼对母乳喂养婴儿或牛奶生产的影响的数据。由于Zejula母乳喂养的婴儿可能出现严重不良反应，建议哺乳期妇女在Niraparib治疗期间以及在接受最终剂量后1个月内不要母乳喂养。

　　怀孕妇女：进行Niraparib潜在妊娠试验时，雌性和雄性受试者可能会对胎儿造成伤害。避孕女性使用Niraparib时会造成胎儿伤害，建议女性在使用Niraparib后至少6个月内使用有效的避孕治疗。根据动物研究，尼拉帕尼可能损害具有生殖潜能的男性的生育能力。

　　(二)儿童

　　目前，尼拉帕尼在儿童患者中的安全性和有效性尚未确定，因此不建议儿童使用。

　　(三)中老年人

　　在临床研究中，35%的患者年龄≥65岁，8%的患者年龄≥75岁。Zejula的安全性和有效性在这些患者和年轻患者之间没有整体差异，但不能排除一些老年人具有更高的敏感性。

　　(四)肾损害

　　轻度(CLCR:60 - 89ml/min)到中度(CLCR:30 - 59ml/min)肾损害患者无需调整剂量。肾损害程度根据Cockcroft - Gault方程估计的肌酐清除率确定。然而，Niraparib对严重肾损害或终末期肾病患者进行血液透析的安全性尚不清楚。

　　(五)肝损害

　　根据国家癌症研究所 - 器官功能障碍工作组(NCI - ODWG)标准，轻度肝损伤患者无需调整剂量。但Niraparib对中度至重度肝损伤患者的安全性尚不清楚。

　　七、过量使用处理

　　目前，尼拉帕尼过量时没有特殊的治疗方法，且未出现过量症状。如果服药过量，医疗从业者应遵循一般的支持措施，并对症状进行治疗。

　　八、药品说明

　　Niraparib是一种口服的聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂。其化学名称为2 - 4 - [(3s) - 哌啶 - 3 - 基]苯基 - 2后唑7 - 甲酰胺4 - 甲基苯磺酸盐水合物(1:1:1)，分子式为C26H30N4O5S，分子量510.61amu。对乙酰氨基酚一水合物是一种白色至灰白色的非吸湿结晶固体。尼拉帕尼的溶解性在pKa以下为9.95，在整个生理pH范围内，水游离碱的溶解性为0.7 mg/ml至1.1 mg/ml。每粒Niraparib胶囊含有159.4 mg尼拉帕瑞布对乙酰化一水合物，相当于100 mg Niraparib游离碱作为活性成分。胶囊填充物中的非活性成分是硬脂酸镁和一水乳糖。胶囊壳由二氧化钛、白色胶囊体中的明胶、FD&C蓝色1、FD&C红色3、FD&C黄色5和紫色胶囊帽中的明胶组成。黑色油墨由虫胶、脱水酒精、异丙醇、丁醇、丙二醇、纯净水、浓氨溶液、氢氧化钾和黑色氧化铁组成;白色油墨由虫胶、脱水酒精、异丙醇、丁醇、丙二醇、氢氧化钠、聚维酮和氧化钛组成。

　　尼拉帕尼作为一种创新的抗癌药物，为众多肿瘤患者带来了新的希望。但在使用过程中，必须严格遵循医嘱，注意各种注意事项，以确保治疗的安全性和有效性。