卵巢癌靶向新药——尼拉帕尼：作用、用法、副作用全解析

　　在卵巢癌的治疗领域，尼拉帕尼(Niraparib，商品名Zejula，中文名尼拉帕利)犹如一颗璀璨的新星，为患者带来了新的希望。这款由英国葛兰素史克公司精心研发的口服聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂，凭借其独特的作用机制和显著的疗效，成为了卵巢癌治疗的重要选择。

　　尼拉帕尼的适应症

　　HRD阳性晚期卵巢癌的一线维持治疗

　　尼拉帕尼适用于那些在一线含铂化疗后达到完全缓解或部分缓解，且癌症伴有同源重组修复缺陷(HRD)阳性状态的晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成年患者。HRD阳性状态的定义较为明确，满足以下任一条件即可：存在致病性或疑似致病性BRCA突变;存在基因组不稳定性。

　　复发性胚系BRCA突变型卵巢癌的维持治疗

　　对于含铂化疗后达到完全缓解或部分缓解，且伴有致病性或疑似致病性胚系BRCA突变(gBRCAmut)的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成年患者，尼拉帕尼同样能发挥维持治疗的作用，降低疾病复发的风险。需要注意的是，应根据美国食品药品监督管理局(FDA)批准的尼拉帕尼伴随诊断试剂来选择合适的治疗患者。

　　尼拉帕尼的用法用量

　　患者选择

　　HRD阳性晚期卵巢癌的一线维持治疗：选择尼拉帕尼用于晚期卵巢癌一线维持治疗的患者，必须确认其存在HRD阳性状态，即存在致病性或疑似致病性BRCA突变，和/或存在基因组不稳定性。不过，目前尚无FDA批准的用于检测HRD阳性状态、以筛选尼拉帕尼治疗患者的检测试剂。

　　复发性胚系BRCA突变型卵巢癌的维持治疗：选择尼拉帕尼用于复发性卵巢癌维持治疗的患者，需确认其存在致病性或疑似致病性胚系BRCA突变。

　　推荐用法用量

　　尼拉帕尼应持续治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。患者需在每日大致相同的时间服药，整片吞服片剂，吞咽前不得咀嚼、压碎或掰开。尼拉帕尼可与食物同服，也可空腹服用，睡前服药可能有助于缓解恶心症状。若漏服一剂尼拉帕尼，患者在常规服药时间服用下一剂即可;若服药后呕吐或漏服，无需补服额外剂量。

　　HRD阳性晚期卵巢癌的一线维持治疗：体重<77kg(<170磅)或血小板计数<150,000/mcL的患者，推荐剂量为每日口服200mg;体重≥77kg(≥170磅)且血小板计数≥150,000/mcL的患者，推荐剂量为每日口服300mg。用于晚期卵巢癌维持治疗时，应在患者完成最近一次含铂方案治疗后12周内开始服用尼拉帕尼。

　　复发性胚系BRCA突变型卵巢癌的维持治疗：尼拉帕尼的推荐剂量为每日口服300mg。用于复发性卵巢癌维持治疗时，应在患者完成最近一次含铂方案治疗后8周内开始服用尼拉帕尼。

　　尼拉帕尼的不良反应

　　使用尼拉帕尼可能会出现一些不良反应，其中最常见(发生率≥10%)的有恶心、血小板减少、贫血、乏力、便秘、肌肉骨骼疼痛、腹痛、呕吐、中性粒细胞减少、食欲下降、白细胞减少、失眠、头痛、呼吸困难、皮疹、腹泻、高血压、咳嗽、头晕、急性肾损伤、尿路感染和低镁血症等。

　　尼拉帕尼的禁忌症

　　目前，尼拉帕尼的禁忌症尚不明确。

　　尼拉帕尼的注意事项

　　骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病

　　接受尼拉帕尼治疗的患者中，已有骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病(MDS/AML)的报告，部分病例结局致命。所有发生继发性MDS/治疗相关性AML的患者，此前均接受过含铂类药物化疗和/或其他DNA损伤药物治疗(包括放疗)。若怀疑患者发生MDS/AML或出现持续性血液学毒性，应将患者转诊至血液科医生处进行进一步评估。若确诊MDS/AML，应停用尼拉帕尼。

　　骨髓抑制

　　接受尼拉帕尼治疗的患者中，已有血液系统不良反应报告，包括血小板减少症、贫血、中性粒细胞减少症和/或全血细胞减少症。患者需从既往化疗引起的血液学毒性中恢复(≤1级)后，方可开始尼拉帕尼治疗。治疗期间需监测全血细胞计数：第一个月每周监测1次，接下来11个月每月监测1次，之后定期监测。若血液学毒性在暂停治疗后28天内未缓解，应停用尼拉帕尼，并将患者转诊至血液科医生处进行进一步检查，包括骨髓穿刺检查和细胞遗传学血样分析。

　　高血压和心血管影响

　　接受尼拉帕尼治疗的患者中，已有高血压和高血压危象的报告。尼拉帕尼治疗期间，前2个月至少每周监测1次血压和心率，之后第一年每月监测1次，再之后定期监测。需密切监测有心血管疾病(尤其是冠状动脉供血不足、心律失常和高血压)的患者。需采用降压药物对高血压进行医学管理，必要时调整尼拉帕尼的剂量。

　　可逆性后部脑病综合征

　　在临床试验中接受尼拉帕尼治疗的2165例患者中，有0.1%发生可逆性后部脑病综合征(PRES)，上市后报告中也有相关病例描述。PRES的体征和症状包括癫痫发作、头痛、精神状态改变、视觉障碍或皮质盲，可能伴有或不伴有高血压。PRES的诊断需经脑部影像学检查确认，首选磁共振成像(MRI)。需监测所有接受尼拉帕尼治疗的患者是否出现PRES的体征和症状。若怀疑发生PRES，应立即停用尼拉帕尼并给予适当治疗。目前尚不明确曾发生PRES的患者重新使用尼拉帕尼的安全性。

　　胚胎-胎儿毒性

　　根据作用机制，孕妇使用尼拉帕尼可能对胎儿造成伤害。尼拉帕尼具有遗传毒性，且会作用于动物和患者体内活跃分裂的细胞(如骨髓)，因此尼拉帕尼有潜在致畸性和/或胚胎-胎儿致死风险。基于作用机制带来的潜在胎儿风险，尚未开展尼拉帕尼的动物发育与生殖毒性研究。应告知孕妇尼拉帕尼(ZEJULA)对胎儿的潜在风险。建议有生殖潜力的女性在尼拉帕尼治疗期间及最后一剂给药后6个月内，采取有效的避孕措施。

　　尼拉帕尼特殊人群用药

　　孕妇

　　根据作用机制，孕妇使用尼拉帕尼可能对胎儿造成伤害。目前尚无孕妇使用尼拉帕尼的相关数据，无法评估药物相关风险。基于作用机制带来的潜在胎儿风险，尚未开展尼拉帕尼的动物发育与生殖毒性研究。应告知孕妇尼拉帕尼对胎儿的潜在风险。

　　哺乳期妇女

　　目前尚无关于尼拉帕尼或其代谢产物是否存在于人乳汁中，以及其对母乳喂养婴儿或乳汁分泌影响的数据。由于母乳喂养婴儿可能面临严重不良反应风险，建议哺乳期妇女在尼拉帕尼治疗期间及最后一剂给药后1个月内，不要进行母乳喂养。

　　有生殖潜力的女性和男性

　　女性：建议有生殖潜力的女性在尼拉帕尼治疗期间及最后一剂给药后6个月内，采取有效的避孕措施。

　　男性：基于动物研究，尼拉帕尼可能对有生殖潜力的男性的生育能力产生损害。

　　儿科用药

　　尚未确定尼拉帕尼在儿科患者中的安全性和有效性。

　　老年用药

　　在PRIMA临床试验中，39%的患者年龄≥65岁，10%的患者年龄≥75岁;在NOVA临床试验中，35%的患者年龄≥65岁，8%的患者年龄≥75岁。未观察到这些老年患者与年轻患者在尼拉帕尼的安全性和有效性上存在总体差异，但不能排除部分老年个体可能对药物更敏感。

　　肝功能不全患者

　　对于中度肝功能不全患者，无论体重或血小板计数如何，尼拉帕尼的推荐剂量均为每日200mg。需监测患者的血液系统毒性，必要时降低剂量。中度肝功能不全患者(总胆红素≥1.5至3倍正常值上限，天冬氨酸氨基转移酶(AST)水平不限)的尼拉帕尼暴露量会增加。

　　对于轻度肝功能不全患者(总胆红素<1.5倍正常值上限且AST水平不限，或总胆红素≤正常值上限且AST>正常值上限)，无需调整剂量。

　　重度肝功能不全患者(总胆红素>3倍正常值上限，AST水平不限)对尼拉帕尼药代动力学的影响尚不明确。

　　尼拉帕尼的药物相互作用与过量情况

　　目前，尼拉帕尼的药物相互作用尚不明确，药物过量情况也尚不明确。

　　尼拉帕尼的药代动力学

　　在批准的最大推荐剂量(300mg)下，尼拉帕尼的平均(±标准差)血浆峰浓度(Cmax)为603(±343)ng/mL。当每日剂量在30mg(批准的最小推荐剂量的0.15倍)至400mg(批准的最大推荐剂量的1.3倍)范围内时，尼拉帕尼的稳态峰浓度(Cmax)和血药浓度-时间曲线下面积(AUC)呈剂量比例增加。在批准的推荐剂量下，尼拉帕尼的暴露量蓄积倍数约为2倍。

　　吸收

　　尼拉帕尼的绝对生物利用度约为73%。达血浆峰浓度(Tmax)的时间在5小时内。与高脂肪餐(800-1000千卡，脂肪占比50%)同服时，尼拉帕尼的峰浓度(Cmax)升高11%，血药浓度-时间曲线下面积(AUC)升高28%。

　　分布

　　尼拉帕尼与人血浆蛋白的结合率为83%。尼拉帕尼的平均(±标准差)表观(口服)分布容积(Vd/F)为1220(±1114)L。

　　消除

　　尼拉帕尼的表观(口服)总清除率(CL/F)为15.9(±3.8)L/小时，平均半衰期(t₁/₂)为50(±15)小时。尼拉帕尼主要通过羧酸酯酶代谢，生成主要的无活性代谢产物M1，该代谢产物随后进一步发生葡萄糖醛酸化。单次口服300mg放射性标记的尼拉帕尼后，48%的药物经尿液排出(其中11%为原形药物)，39%经粪便排出(其中19%为原形药物)。

　　尼拉帕尼作为卵巢癌治疗领域的重要靶向药物，为患者带来了新的治疗选择和希望。但在使用过程中，患者和医生需充分了解其适应症、用法用量、不良反应及注意事项等，以确保治疗的安全性和有效性。