阿达格拉西布全面解析：作用、用法、副作用、优势及用药指南

　　阿达格拉西布(Adagrasib)，商品名Krazati或MRTX849，是由美国Mirati Therapeutics公司精心研发的一款创新抗癌药物。它专门针对携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌(NSCLC)，有效遏制肿瘤的生长与扩散。2022年12月，阿达格拉西布荣获美国FDA批准，用于治疗先前至少接受过一种全身性疗法的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。尽管目前该药物尚未在国内上市，但老挝卢修斯仿制药已面世，为患者提供了新的治疗选择。阿达格拉西布的问世，无疑为KRAS突变非小细胞肺癌的治疗带来了重大突破，开启了精准医疗的新篇章。

　　阿达格拉西布的适应症

　　非小细胞肺癌(NSCLC)

　　阿达格拉西布作为单药，适用于既往接受过至少一种全身治疗的KRAS G12C突变局部晚期或转移性NSCLC成年患者，并被FDA指定为孤儿药。

　　结直肠癌

　　阿达格拉西布与西妥昔单抗联合使用，可治疗患有KRAS G12C突变的局部晚期或转移性结直肠癌的成年患者。

　　阿达格拉西布的用法用量

　　治疗前筛查与监护

　　心电图与电解质监测：当阿达格拉西布与其他已知可延长QTc的药物同时使用时，或患者存在充血性心力衰竭、缓慢性心律失常或电解质异常时，需监测心电图和电解质，特别是钾和镁水平。

　　肝功能测试：治疗期间或根据临床指示，每月监测肝功能测试(AST、ALT、碱性磷酸酶和总胆红素)，对转氨酶升高的患者进行更频繁的测试。

　　呼吸道症状监测：监测患者是否出现新的或恶化的呼吸道症状，以警惕间质性肺疾病(ILD)/肺炎的发生。

　　胃肠道不良反应监测：治疗期间需关注患者胃肠道不良反应，如腹泻、恶心和呕吐。

　　基因检测：治疗前需通过FDA批准的诊断测试确认患者血浆或肿瘤标本中是否存在KRAS G12C突变。

　　口服给药指南

　　给药时间：作为单一药物或与西妥昔单抗联合用药，每天口服两次，建议每天在同一时间给药，无论是否与食物同服。

　　给药方式：整片吞服，不可咀嚼、压碎或劈开药片。

　　呕吐处理：若服用一剂后出现呕吐，请勿追加服用，在下一个预定时间恢复给药。

　　漏服处理：若漏服一剂，且距预期服药时间已过去4小时以上，则跳过该剂量，在下一个预定时间恢复给药。

　　剂量调整

　　非小细胞肺癌：口服600毫克，每日两次，直至疾病进展或发生不可接受的毒性。

　　结直肠癌：口服600毫克，每日两次，与西妥昔单抗联合使用，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。具体剂量信息请参阅西妥昔单抗处方信息。

　　毒性剂量修改

　　治疗期间若出现不良反应，可能需暂时中断治疗、减少剂量或永久停药。

　　阿达格拉西布的不良反应

　　非小细胞肺癌患者

　　常见不良反应(≥25%)：恶心、腹泻、呕吐、疲劳、肌肉骨骼疼痛、肝毒性、肾功能损害、水肿、呼吸困难、食欲下降。

　　常见3级或4级实验室异常(≥2%)：淋巴细胞减少、血红蛋白减少、ALT增加、AST增加、低钾血症、低钠血症、脂肪酶增加、白细胞减少、中性粒细胞减少、碱性磷酸酶增加。

　　结直肠癌患者

　　常见不良反应(≥25%)：皮疹、恶心、腹泻、呕吐、疲劳、肌肉骨骼疼痛、肝毒性、头痛、皮肤干燥、腹痛、食欲下降、水肿、贫血、咳嗽。

　　常见3级或4级实验室异常(≥2%)：淋巴细胞减少、钾减少、镁减少、血红蛋白减少、AST增加、脂肪酶增加、白蛋白减少、ALT增加。

　　阿达格拉西布的禁忌症与注意事项

　　禁忌症

　　目前尚不明确。

　　注意事项

　　胃肠道不良反应：单独使用或与西妥昔单抗联合使用时，需警惕胃肠道出血、梗阻、结肠炎等严重不良反应。根据严重程度暂停、减少剂量或永久停用阿达格拉西布。

　　QTc间期延长：使用阿达格拉西布可能增加QTc间期延长的风险，进而增加室性快速心律失常或猝死的风险。先天性长QT综合征患者、同时存在QTc延长的患者以及服用已知会延长QTc间期的其他产品的患者应避免使用。

　　肝毒性：单独使用或与西妥昔单抗联合使用时，需警惕肝毒性，包括药物性肝损伤和肝炎。治疗期间需定期监测肝功能。

　　间质性肺病/肺炎：使用阿达格拉西布可能引发间质性肺病(ILD)/肺炎，包括致命病例。治疗期间需监测呼吸道症状，若怀疑ILD/肺炎，则停止治疗。

　　阿达格拉西布的特殊人群用药

　　怀孕：无关于怀孕期间使用阿达格拉西布的人类数据。动物生殖研究未观察到不良发育影响或胚胎-胎儿致死性。

　　哺乳期：尚不清楚阿达格拉西布是否分布到人乳中或影响产奶量。建议女性在治疗期间及最后一次用药后1周内避免母乳喂养。

　　生殖潜力：根据动物研究，阿达格拉西布可能损害女性和男性的生育能力。

　　儿科使用：安全性和有效性尚未确定。

　　老年人使用：老年患者(≥65岁)和年轻人之间的疗效或安全性无总体差异。

　　肝损伤：轻度至重度肝功能损害患者中预计不会出现临床上重要的药代动力学差异。

　　肾功能损害：轻度至重度肾功能不全患者中预计不会出现临床上重要的药代动力学差异。

　　阿达格拉西布的药物相互作用

　　CYP同工酶与P-糖蛋白影响：阿达格拉西布是CYP3A4的底物，同时抑制CYP3A、2C9、2D6以及P-糖蛋白(P-gp)。需警惕与其他药物的相互作用，避免同时使用强效CYP3A4诱导剂或抑制剂，以及敏感CYP底物。

　　延长QTc间期的药物：与其他延长QTc的药物同时使用可能增加QTc间期延长的风险，需避免联合使用或密切监测心电图和电解质。

　　阿达格拉西布的药物过量与药代动力学

　　药物过量：尚不明确。

　　药代动力学：

　　吸收：生物利用度良好，血浆峰浓度和AUC在400-600毫克剂量范围内按比例增加。

　　分配：血浆蛋白结合率约98%，是否分布到人乳中尚不清楚。

　　消除：主要由CYP3A4代谢，半衰期约23小时。单次口服放射性标记的阿达格拉西布后，大部分剂量通过粪便排出。

　　阿达格拉西布的独特优势

　　药效持久与广泛分布：阿达格拉西布具有长达24小时的半衰期，能够持续抑制KRAS G12C突变蛋白的活性。同时，该药物能够广泛分布于体内各组织，确保对肿瘤细胞的全面覆盖和有效抑制。

　　血脑屏障穿透性：阿达格拉西布能穿过血脑屏障，对于治疗可能扩散到脑部的肿瘤尤为重要。

　　高度选择性与特异性：阿达格拉西布是一种高选择性的KRAS G12C抑制剂，能够精准地与KRAS G12C突变蛋白结合，而不影响正常的KRAS蛋白功能。

　　临床效果显著：临床研究表明，阿达格拉西布在治疗KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者中表现出显著的抗肿瘤活性，客观缓解率达到43%，疾病控制率高达79.5%。

　　良好的耐受性与安全性：阿达格拉西布单一疗法耐受性良好且安全性可控，大多数不良反应可通过调整剂量或对症处理来管理。

　　联合治疗潜力：阿达格拉西布还显示出与其他药物联合治疗的潜力，如与西妥昔单抗的联合治疗在晚期非小细胞肺癌患者中显示出了令人鼓舞的疗效。