急性髓性白血病新药恩西地平（Enasidenib、Idhifa）全解析：从功效到用药指南

　　在急性髓性白血病(AML)的治疗领域，恩西地平(Enasidenib、Idhifa)宛如一颗璀璨的新星，为众多患者带来了新的希望。这款由美国Celgene公司精心研制生产的靶向治疗药物，专为那些经FDA批准检测方法确诊为异柠檬酸脱氢酶2(IDH2)突变的成人复发或难治性AML患者量身打造。

　　IDH2突变在AML患者群体中较为常见，并且与不良预后紧密相关。恩西地平凭借其独特的作用机制，通过抑制突变IDH2酶的活性，成功阻断异常代谢产物的生成，促使细胞恢复正常分化，有效遏制病情的进一步发展。它为这类难治性AML患者开辟了全新的治疗途径，显著提升了患者的生存质量，改善了预后状况，堪称白血病精准医疗领域的重大突破。

　　一、恩西地平用法用量：精准用药，保障疗效

　　恩西地平的推荐剂量为每日一次，每次口服100mg。患者既可以选择随餐服用，也能在空腹状态下服用，直至疾病出现进展或者出现不可接受的毒性反应。对于那些没有疾病进展迹象且未出现不可接受毒性的患者，建议至少持续治疗6个月，以便为临床缓解留出足够的时间。

　　在服用方式上，片剂必须整粒吞服，严禁咀嚼、掰开或者压碎。患者应尽量在每日大约相同的时间口服恩西地平片剂。若出现恩西地平剂量被呕吐、漏服或者未在常规时间服用的情况，患者应在同一天尽快补服，并于次日恢复正常用药计划，确保治疗的连续性和稳定性。

　　二、恩西地平不良反应：了解风险，从容应对

　　恩西地平最常见的不良反应(发生率≥20%)包括恶心、呕吐、腹泻、胆红素升高以及食欲下降。这些不良反应可能会给患者的生活带来一定的困扰，但患者无需过度担忧，医生会根据具体情况采取相应的措施进行缓解和处理。

　　三、禁忌症：明确禁忌，安全用药

　　目前，恩西地平的禁忌症尚不明确。但这并不意味着可以随意使用，患者在使用前仍需充分了解药物的相关信息，并在医生的指导下谨慎用药。

　　四、注意事项：细心留意，规避风险

　　(一)分化综合征：潜在威胁，及时干预

　　在临床试验中，14%接受恩西地平治疗的患者出现了分化综合征。这种综合征若不及时治疗，可能会危及生命。分化综合征与髓系细胞的快速增殖和分化密切相关。尽管目前没有专门针对分化综合征的诊断测试，但接受恩西地平治疗的患者可能会出现一系列症状，如以呼吸困难和/或缺氧为表现的急性呼吸窘迫(发生率68%)且需要补充氧气(发生率76%);肺部浸润(发生率73%)和胸腔积液(发生率45%);肾功能损害(发生率70%);发热(发生率36%);淋巴结病(发生率33%);骨痛(发生率27%);伴随体重快速增加的外周水肿(发生率21%);以及心包积液(发生率18%)。此外，还观察到肝、肾和多器官功能障碍。

　　分化综合征可能在恩西地平开始治疗后最早1天至长达5个月内出现，无论是否同时存在白细胞增多。如果怀疑患者出现了分化综合征，应立即开始口服或静脉注射皮质类固醇(如地塞米松10mg每12小时)治疗，并进行血流动力学监测，直至症状得到改善。仅在症状缓解后，才可逐渐减少皮质类固醇的剂量。如果过早停用皮质类固醇治疗，分化综合征的症状可能会复发。对于出现需要插管或呼吸机支持的严重肺部症状和/或肾功能障碍，且在开始皮质类固醇治疗后持续超过48小时的患者，应中断恩西地平治疗，直至症状和体征不再严重。建议对有肺部和/或肾脏表现的患者住院进行密切观察和监测。

　　(二)胚胎 - 胎儿毒性：保护未来，谨慎用药

　　基于动物胚胎 - 胎儿毒性研究，恩西地平在给予孕妇时可能会导致胚胎 - 胎儿受到伤害。在动物胚胎 - 胎儿毒性研究中，恩西地平在推荐人体剂量下基于浓度 - 时间曲线下面积(AUC)的稳态临床暴露量的0.1倍时，就已经引起了胚胎 - 胎儿毒性。

　　因此，必须告知孕妇恩西地平对胎儿的潜在风险。对于有生殖潜力的女性，建议在恩西地平治疗期间和最后一剂后的2个月内，使用有效的非激素避孕措施。对于有生殖潜力女性伴侣的男性，也建议在恩西地平治疗期间和最后一剂后的2个月内，使用有效的避孕措施。

　　五、特殊人群用药：因人而异，定制方案

　　(一)妊娠：谨慎对待，保障胎儿

　　基于动物胚胎 - 胎儿毒性研究，恩西地平给予孕妇时可能会导致胎儿受到伤害。目前尚无孕妇使用恩西地平的可用数据来告知重大出生缺陷和流产的药物相关风险。因此，必须告知孕妇恩西地平对胎儿的潜在风险，孕妇在使用恩西地平时应格外谨慎。

　　(二)哺乳期：暂停哺乳，保护婴儿

　　目前尚无恩西地平或其代谢物在人乳中的存在数据，也缺乏对母乳喂养儿童的影响或对乳汁分泌的影响数据。由于母乳喂养儿童可能会出现不良反应，建议女性在恩西地平治疗期间及最后一剂后的2个月内不要进行母乳喂养。

　　(三)有生殖潜力的女性和男性：做好防护，避免风险

　　开始恩西地平治疗前，应验证有生殖潜力女性的妊娠状态。建议有生殖潜力的女性在恩西地平治疗期间及最后一剂后的2个月内使用有效避孕措施。由于恩西地平联用可能降低复合激素避孕药的浓度，建议使用激素避孕药的患者在恩西地平治疗期间及最后一剂后的2个月内使用有效的非激素避孕方法。同时，建议有生殖潜力女性伴侣的男性在恩西地平治疗期间及恩西地平最后一剂后的2个月内使用有效避孕措施。

　　(四)儿科用药：暂未明确，谨慎探索

　　恩西地平在儿科患者中的安全性和有效性尚未确立。对于儿科患者，医生需要综合考虑各种因素，谨慎决定是否使用恩西地平。

　　(五)老年用药：无需调整，密切观察

　　恩西地平无需根据年龄调整剂量。在临床研究中，214例患者中有61%年龄为65岁或以上，24%年龄超过75岁。65岁或以上患者与年轻患者之间未观察到整体有效性或安全性差异。但对于老年患者，仍需密切观察用药后的反应，确保治疗的安全性和有效性。

　　六、药物相互作用：留意搭配，确保安全

　　(一)恩西地平对其他药物的影响

　　特定CYP1A2底物

　　恩西地平是CYP1A2抑制剂，应避免与恩西地平联用特定CYP1A2底物，除非CYP1A2底物的处方信息中另有推荐，且浓度微小变化可能导致严重不良反应。服用恩西地平期间，患者应考虑减少24小时内各种食品和饮料中咖啡因的摄入频率，因为恩西地平可能增加对咖啡因敏感患者的咖啡因效应。与恩西地平联用会增加CYP1A2底物的暴露量，可能增加与底物相关的不良反应风险。

　　特定CYP2C19底物

　　恩西地平是CYP2C19抑制剂，同样应避免与恩西地平联用特定CYP2C19底物，除非CYP2C19底物的处方信息中另有推荐，且浓度微小变化可能导致严重不良反应。与恩西地平联用会增加CYP2C19底物的暴露量，可能增加与这些底物相关的不良反应风险。

　　特定CYP3A底物

　　恩西地平是CYP3A诱导剂，应避免与恩西地平联用特定CYP3A底物，除非CYP3A底物的处方信息中另有推荐，且浓度微小变化可能导致疗效降低。由于预期抗真菌药物疗效丧失，请勿将恩西地平与CYP3A底物的抗真菌药物联用。恩西地平联用可能降低激素避孕药的浓度，接受恩西地平治疗的患者应考虑其他避孕方法。与恩西地平联用会降低CYP3A底物的暴露量，可能降低底物的疗效。

　　特定OATP1B1、OATP1B3和BCRP底物

　　恩西地平是OATP1B1、OATP1B3和BCRP转运体抑制剂，应避免将恩西地平与OATP1B1、OATP1B3和BCRP底物联用，因其浓度微小变化可能导致严重毒性。如无法避免联用，应根据相应处方信息降低OATP1B1、OATP1B3和BCRP底物的剂量。与恩西地平联用会增加OATP1B1、OATP1B3和BCRP底物的暴露量，可能增加与这些底物相关的不良反应风险。

　　特定P - 糖蛋白(P - gp)底物

　　恩西地平是P - gp转运体抑制剂，与恩西地平联用时，应遵循P - gp底物的推荐处方信息，并更频繁监测与这些底物相关的不良反应。与恩西地平联用会增加P - gp底物的暴露量，可能增加与底物相关的不良反应风险。

　　(二)恩西地平药物过量：情况不明，谨慎处理

　　目前，恩西地平药物过量的相关情况尚不明确。患者在使用过程中应严格按照医嘱用药，避免出现药物过量的情况。若不慎发生药物过量，应立即就医，寻求专业的处理建议。

　　七、药代动力学：深入了解，合理用药

　　(一)血浆浓度

　　单次服用100mg剂量后，血浆峰浓度(Cmax)为1.4mcg/mL [变异系数(CV%)50%]，每日100mg达到稳态时为13.1mcg/mL(CV% 45%)。恩西地平的浓度 - 时间曲线下面积(AUC)从每日50mg(批准推荐剂量的0.5倍)至450mg(批准推荐剂量的4.5倍)呈近似剂量比例增加。每日一次给药后29天内达到稳态血浆水平，每日一次给药时蓄积约10倍。

　　(二)吸收

　　恩西地平100mg口服剂量的绝对生物利用度约为57%。单次口服给药后，达到Cmax的中位时间(Tmax)为4小时。

　　(三)分布

　　恩西地平的平均分布容积(Vd)为55.8L(CV% 29)。体外研究显示，恩西地平与人血浆蛋白结合率为98.5%，其代谢物AGI - 16903的结合率为96.6%。

　　(四)消除

　　恩西地平的终末半衰期为7.9天，平均总体清除率(CL/F)为0.70L/小时(CV% 62.5%)。

　　(五)代谢

　　循环中放射性物质的89%为恩西地平，N - 脱烷基代谢物AGI - 16903占循环放射性物质的10%。体外研究显示，恩西地平的代谢由多种细胞色素P450(CYP)酶(如CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4)及多种尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT)(如UGT1A1、UGT1A3、UGT1A4、UGT1A9、UGT2B7和UGT2B15)介导。代谢物AGI - 16903的进一步代谢在体外也由多种酶(如CYP1A2、CYP2C19、CYP3A4、UGT1A1、UGT1A3和UGT1A9)介导。

　　(六)排泄

　　89%的恩西地平经粪便排泄，11%经尿液排泄。原形恩西地平的排泄量占粪便中放射性标记药物的34%，尿液中占0.4%。

　　恩西地平作为急性髓性白血病治疗领域的重要药物，为患者带来了新的治疗选择和希望。但在使用过程中，患者必须严格遵循医嘱，了解药物的用法用量、不良反应、注意事项等信息，确保治疗的安全性和有效性。同时，医生也应根据患者的具体情况，制定个性化的治疗方案，为患者的健康保驾护航。