艾伏尼布：全面解析适应症、用法用量、不良反应及注意事项_一帮医

　　艾伏尼布，又名依维替尼(Ivosidenib)，商品名为Tibsovo，是中国首个获批用于治疗异柠檬酸脱氢酶-1(IDH1)突变癌症的强效口服靶向抑制剂。该药物最初由Agios Pharmaceuticals公司研发，后由Servier公司接手生产。2018年7月20日，艾伏尼布获得美国FDA批准，用于治疗存在IDH1突变的复发性或难治性急性髓系白血病(AML)成人患者。目前，艾伏尼布已在中国上市，但尚未纳入医保目录。

　　适应症

　　艾伏尼布作为IDH1抑制剂，主要适用于经FDA批准的检测方法确认存在易感IDH1突变的患者，具体包括：

　　新诊断的急性髓性白血病(AML)：可与阿扎胞苷联合使用，或作为单一疗法，治疗75岁及以上成人，或患有无法使用强化诱导化疗合并症的AML患者。

　　复发或难治性AML：用于治疗复发或难治性AML成人患者。

　　复发或难治性骨髓增生异常综合征(MDS)：适用于复发或难治性MDS成年患者。

　　局部晚期或转移性胆管癌：用于治疗既往接受过治疗的局部晚期或转移性胆管癌成人患者。

　　用法用量

　　推荐剂量

　　常规剂量：500毫克口服，每日一次，可与食物同服或单独服用，直至疾病进展或出现不可接受的毒性反应。避免高脂肪餐。

　　新诊断的AML(联合方案)：在每个28天周期的第1-7天(或第1-5天和第8-9天)，每天一次皮下或静脉内给药艾伏尼布，与阿扎胞苷75 mg/m²联合给药。每天大约在同一时间口服艾伏尼布片剂。

　　特殊情况处理

　　呕吐处理：如果吐出一剂艾伏尼布，请勿服用替代剂量;等到下一次预定剂量到期。

　　漏服处理：如果错过或未在正常时间服用艾伏尼布，请尽快给药，至少在下一次预定剂量前12小时给药。第二天恢复正常时间表。请勿在12小时内服用2剂。

　　规格与剂量调整

　　规格：250mg，60片。

　　剂量调整：

　　治疗前监测：在治疗开始前获取心电图(ECG)，并在治疗的前3周至少每周监测一次心电图，之后至少每月监测一次。

　　AML或MDS患者：在艾伏尼布开始前评估血细胞计数和血液化学检查，第一个月至少每周一次，第二个月每隔一周一次，治疗期间每月一次。在治疗的第一个月，每周监测血肌酸磷酸激酶。

　　与强CYP3A4抑制剂合用：如需同时使用强效CYP3A4抑制剂，请将艾伏尼布剂量减少至250 mg，每日一次。停用强抑制剂后，至少5个半衰期后恢复至500毫克推荐剂量。

　　临床研究与效果

　　艾伏尼布的临床研究主要针对IDH1突变的AML患者，包括新诊断和复发或难治性病例。研究显示，艾伏尼布能够诱导缓解，延长生存期，提高输血独立性，且耐受性良好。在一项涉及258例IDH1突变血液恶性肿瘤患者的1期研究中，34例新诊断的AML患者每天接受500mg艾伏尼布治疗，结果显示61.5%和77.8%的患者在用药1年后仍保持完全缓解或完全缓解伴部分血液学恢复，中位总生存期为12.6个月。在21例输血依赖患者中，9例患者在基线时不再依赖输血。

　　不良反应

　　AML患者

　　最常见的不良反应(≥25%)包括白细胞减少、腹泻、血红蛋白减少、血小板减少、葡萄糖升高、疲劳、碱性磷酸酶升高、水肿、钾减少、恶心、呕吐、磷酸盐减少、食欲下降、钠减少、白细胞增多、镁减少、天冬氨酸氨基转移酶升高、关节痛、呼吸困难、尿酸增加、腹痛、肌酐升高、粘膜炎、皮疹、心电图QT延长、分化综合征、钙减少、中性粒细胞减少和肌痛。

　　复发或难治性MDS患者

　　最常见的不良反应(≥25%)包括肌酐增加、血红蛋白减少、关节痛、白蛋白减少、天冬氨酸氨基转移酶增加、疲劳、腹泻、咳嗽、钠减少、粘膜炎、食欲下降、肌痛、磷酸盐减少、瘙痒和皮疹。

　　胆管癌患者

　　最常见的不良反应(≥15%)是疲劳、恶心、腹痛、腹泻、咳嗽、食欲下降、腹水、呕吐、贫血和皮疹。最常见的实验室异常(≥10%)是血红蛋白降低、天冬氨酸氨基转移酶升高和胆红素升高。

　　警告与注意事项

　　QTc间期延长：监测心电图和电解质，如发生QTc间期延长，减少或停止剂量，然后恢复剂量或永久停止艾伏尼布。

　　吉兰-巴雷综合征：监测患者是否有新的运动和/或感觉发现的体征和症状，诊断为吉兰-巴雷综合征的患者永久停用艾伏尼布。

　　AML和MDS的分化综合征：分化综合征可能危及生命或致命，如怀疑分化综合征，开始地塞米松10 mg静脉注射，每12小时一次，并监测血流动力学，直到改善。

　　药物相互作用

　　强或中度CYP3A4抑制剂：使用强CYP3A4抑制剂时减少艾伏尼布剂量，并监测患者QTc间期延长的风险增加。

　　强CYP3A4诱导剂：避免与艾伏尼布同时使用。

　　敏感的CYP3A4底物：避免与艾伏尼布同时使用。

　　QTc延长药物：避免与艾伏尼布合用，如不可避免，应监测患者QTc间期延长的风险增加。

　　特殊人群给药

　　怀孕：孕妇服用艾伏尼布可能会造成胎儿伤害，无可用数据来告知与药物相关的严重出生缺陷和流产风险。

　　哺乳期：无关于人乳中是否存在艾伏尼布或其代谢物、对母乳喂养儿童的影响或对产奶量的影响的数据，建议女性在治疗期间和最后一次给药后1个月内不要母乳喂养。

　　儿童使用：艾伏尼布在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

　　老年人使用：与年轻患者相比，65岁及以上患者在有效性或安全性方面没有观察到总体差异。

　　肾损伤：对于轻度或中度肾功能损害患者，建议不修改起始剂量;严重肾受损或需要透析的患者中ivosidenib的药代动力学和安全性未知。

　　肝损伤：对于有轻度或中度肝受损患者不建议修改起始剂量;ivosidenib在严重肝功能损害患者中的药代动力学和安全性尚不清楚。

　　作用机制

　　Ivosidenib是一种靶向突变异柠檬酸脱氢酶1(IDH1)酶的小分子抑制剂。在AML患者中，易感的IDH1突变导致白血病细胞中2-羟基戊二酸(2-HG)水平升高。Ivosidenib通过抑制突变的IDH1酶活性，降低2-HG水平，诱导髓系分化，从而发挥治疗作用。AML患者中最常见的IDH1突变是R132H和R132C替换。

　　储存与处理

　　艾伏尼布应储存在20°C至25°C(68°F至77°F)的环境中，允许在15°C至30°C(59°F至86°F)之间波动。